簡介:正確應用心臟功能標志物,心衰的病理生理北京大學人民醫(yī)院許俊堂,心衰基礎,心衰的病理生理,前向射血減少LVEF、SV、CO(CI)下降后向瘀血肺V瘀血、水腫(LVEDP、PCWP)體V系統(tǒng)瘀血水腫(CVP)神經內分泌系統(tǒng)激活SNS、RAAS和細胞因子ANP、BNP(NTPROBNP),心衰病因,心衰是心臟疾病的終末期,主要由左室收縮功能不全引起,主要病因有高血壓冠心病心肌梗死后原發(fā)性心肌疾病心肌病瓣膜疾病50的心衰病人患冠狀動脈疾病,75有高血壓,心衰患病率,2的西方人患有心衰,超過70歲患病率10只有50的心衰病人能活過4年由于人口老齡化和心肌梗死存活者增加,心衰的患病率不斷增加是老年人住院的主要原因心臟病專家從全科醫(yī)生接收的心衰患者中,大約50最初被誤診,慢性心力衰竭分級方法(美國指南),階段A有心力衰竭危險,但沒有心臟結構性病變階段B有心臟結構性病變,但沒有心力衰竭癥狀階段C有心力衰竭癥狀并有心臟結構病變階段D終末期病人需要特殊治療,心力衰竭的類型,急性和慢性收縮性EF40OR35和舒張性左心、右心和全心左房壓高于12MMHG右房高于6MMHG;兩個心房均高于上述數(shù)值心房和心室低排血量和高排血量代償性和失代償性,心衰與心功能不全,心衰(HEARTFAILURE)SYMPTOMATICCARDIACDYSFUNCTIONSUBJECTIVESYMPTOMATICFAILEDHEART心功能不全(CARDIACDYSFUNCTION)ASYMPTOMATICORBOTHOBJECTIVEASYMPTOMATICFAILINGHEART,心臟應力導致,心肌(臟)損傷心臟肌鈣蛋白心功能改變BNP(NTPROBNP)?心功能不全(EF?)心衰(呼吸困難?EF?),心衰的診斷,心衰面臨的挑戰(zhàn),一半誤診一半漏診一半不適當治療治療過度治療不足治療延遲,心衰的診斷,心衰的誤診和漏診,誤診呼吸困難水腫漏診早期心功能不全舒張功能不全,BNPNTPROBNP的臨床應用,心衰/心功能不全的生化標志物,高度敏感和特異高度穩(wěn)定簡易和快速檢測系統(tǒng)低成本可重復性,腦型利鈉肽(BNP),BRAINTYPENATRIURETICPEPTIDE腦型利鈉肽(腦鈉肽),心臟(心?。ぁp傷和負荷增加的標志物,心臟功能(心衰)的唯一客觀指標,心肌細胞,PREPROBNP,血液,,信號序列,PROBNP,,NTPROBNP,BNP,,,26氨基酸108,261,1108,176,77108,,NTPROBNP的生物化學,由PROBNP裂解為NTPROBNP和BNP,NTPROBNPN端腦鈉肽前體,影響B(tài)NP表達和分泌的因素,心肌細胞的伸長,容量負荷增加心肌缺血(不穩(wěn)定性心絞痛時BNP增高)心肌壞死(心肌梗死)一些細胞因子的作用心肌的肥厚(左室肥厚),BNP的生理功能,促進尿鈉排泄和利尿作用擴張血管拮抗腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS),NTPROBNP與心功能不全,心衰標志物心功能不全標志物心功能標志物,NTPROBNP診斷急性心衰,NTPROBNP在急診的應用,急性心衰的診斷排除心衰呼吸困難的鑒別診斷,急性心衰的診斷流程,對于急性心衰的診斷,臨床對于有呼吸困難者應首先了解病史和進行體檢,然后進行心電圖、X線胸片和NTPROBNP檢查如果NTPROBNP低于300PG/ML,則排除心衰的診斷如果NTPROBNP在3001800PG/ML之間,應考慮年齡因素對診斷界值(CUTOFFVALUE)的影響如果NTPROBNP大于1800PG/ML,急性心衰的診斷基本成立,急診室心衰的診斷流程,急性心衰診斷的年齡分層界值,BNPNTPROBNP與慢性心衰,制造商推薦125/450PG/ML作為慢性心衰的切點125PG/ML針對年齡238,MORTALITY,ANANDETALCIRCULATION,20031071278,BNPANDPROGNOSISINTHEVALHEFTSTUDY,5000SUBJECTSLVEF250PG/ML,,,DYNAMICRISKASSESSMENTINPATIENTSWITHACSUSINGSERIALNTPROBNPMEASUREMENTSHEESCHEN,CHAMMETALCIRCULATION2004110,DESPITELOWNTPROBNPLEVELSONADMISSIONBASELINE250PG/ML,RAPIDDECLINEOVER72HINDICATEDLOWCARDIACRISKDURINGTHEFOLLOWING27DAYSPATIENTSWITHCONSISTENTLYHIGHNTPROBNPLEVELCONTINUEDTOBEATINCREASEDCARDIACRISK,NTPROBNPANDEARLYINVASIVESTRATEGY,GUSTOIVSTUDY,JAMESETAL,AHA2004,NTPROBNP、肌鈣蛋白T與ACS患者血管重建的效果,JAMESSK,GUSTOIVSUBSTUDYJACC2006,NTPROBNP(BNP)小結,BNP(NTPROBNP)升高的潛在原因(心臟原因),心衰舒張功能不全急性冠狀動脈綜合征高血壓伴左室肥厚瓣膜性心臟病主動脈縮窄,二尖瓣返流房顫炎癥性心臟疾病,BNP(NTPROBNP)升高的潛在原因(非心臟原因),急性肺栓塞肺動脈高壓(原發(fā)性或者繼發(fā)性)膿毒血癥(可能由于組織低氧或者繼發(fā)心肌抑制)慢性阻塞性肺疾病伴肺心病或者呼吸衰竭甲亢急性或者慢性腎功能衰竭腹水性肝硬化,BNP在急診室的臨床應用,急性心衰的診斷和排除診斷心源性與肺原性呼吸困難的鑒別診斷心源性與肺原性水腫的鑒別診斷,BNP在心力衰竭的臨床應用,心功能不全的早期診斷(還未出現(xiàn)血液動力學變化)心力衰竭的排除診斷(高的陰性預測值)心力衰竭的危險分層心力衰竭的治療決策心力衰竭治療效果的評估,BNP在ACS的臨床應用,對NSTEACS、介入治療等患者進行危險分層可與TROPONINT聯(lián)合檢測和治療決策AMI后采取個性化的恢復措施ACS病人中遠期預后的判斷,BNP的臨床應用,心臟移植術的指征BNP可能對確定哪些病人需要安裝ICD有幫助各種心臟相關因素心臟功能的評價識別藥物的心臟毒性作用如腫瘤和精神病治療時,BNP潛在的臨床應用,在一般人群,NTPROBNP具有很強的死亡和心衰預測價值,可以使用NTPROBNP對高危人群進行危險評估在老年人,NTPROBNP是預測一般人群將來發(fā)生死亡強有力的標志物NTPROBNP升高可以預測高血壓患者發(fā)生死亡、心肌梗死和腦卒中可能性在5089歲的一般人群,NTPROBNP比CRP更能預測死亡和發(fā)生第一次心血管事件可能性,BNP潛在的臨床應用,慢性阻塞性肺部疾病、急性肺栓塞的危險分層NTPROBNP被用作手術患者術前風險評估,術后危險分層,和作為手術患者許多治療決策的重要依據對于先天性心臟病、瓣膜病手術時機的掌握,NTPROBNP也許會成為一個新的參考依據有觀察顯示,房顫患者增高的NTPROBNP水平與將來發(fā)生腦卒中的可能性相關,
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簡介:醫(yī)學科研思路和方法,開封市中醫(yī)院,,先看一組有關我院科研課題申報情況的調查結果,開封市中醫(yī)院,,,開封市中醫(yī)院,,,開封市中醫(yī)院,,,開封市中醫(yī)院,,,沒有行動就永遠沒有機會,開封市中醫(yī)院,,,,四、實驗性研究,三、觀察性研究,二、醫(yī)學科研設計,一、醫(yī)學科研概述,五、科研選題,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,(一)醫(yī)學研究的目的與任務,形成新治法。以病人為研究對象。,提出新理論、新方法。以實驗動物為研究對象。,開發(fā)成新藥、新器械、新設備。,,,,,,,,,,,,,,,,,,基礎性研究,應用性研究,開發(fā)性研究,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,(二)醫(yī)學科研的基本程序,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,1、選題與立題(1)提出研究問題研究目的(PURPOSES/GOALS)可以是非常概括或定性的(QUALITATIVE)例如乙肝疫苗能否預防乙肝研究的目標(OBJECTIVES)可以測量的/可以實施操作的比較陽性母親的新生兒在接種/未接種乙肝血源疫苗的情況下,一歲、二歲時的乙肝表面抗原感染率的差別。提出問題選題。,目的目標,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,(2)分析研究意義及相關背景為什么這個問題很重要目前的研究現(xiàn)狀是什么樣子還需要解決什么問題本研究要解決的問題是什么,全面系統(tǒng)查閱文獻資料,提出理論假設,立題,,,選題,,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,2、制訂方案根據研究目的確定和合理安排研究因素實驗條件、分組、對照等。正確選擇研究對象、確定效應指標、正確估計樣本含量。選擇合理的研究設計,嚴格控制非研究因素引起的誤差。,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,3、資料收集整理力求取得準確可靠的原始數(shù)據信息。客觀指標、主觀指標。一切非研究因素均應有效控制。條件不變、環(huán)境不變、方法不變、人員統(tǒng)一培訓認真、實事求是的記錄和保存原始資料。數(shù)據錄入雙人雙機獨立錄入。一人錄入錯誤率1,兩人錄入同時出錯率001數(shù)據審核完整性、準確性。數(shù)據篩選、排序。,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,4、數(shù)據分析數(shù)據分析的主要任務根據研究目的對結果進行分析;對研究的治療和有效性進行評價;對研究過程中可能的干擾進行控制。選用專門的統(tǒng)計分析軟件SAS、SPSS、STATA等。選用正確公認的統(tǒng)計方法5、研究報告撰寫6、成果專利申請,常見的統(tǒng)計學錯誤忽視T檢驗和方差分析的前提條件誤用T檢驗代替F檢驗誤用參數(shù)檢驗代替非參數(shù)檢驗各種方差分析混用,開封市中醫(yī)院,,,,四、實驗性研究,三、觀察性研究,二、醫(yī)學科研設計,一、醫(yī)學科研概述,五、科研選題,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,,,科研設計一項科研活動,事先必須有一個總的通盤設計和安排,是一個相對長遠的規(guī)劃。,,,,醫(yī)學科研,實驗設計是一次實驗研究的具體內容方法的設想和計劃安排,是一次性的具體而短的實驗方案。其核心是樣本與分組。,為什么我們要重視科研設計,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,為什么我們要進行科研設計,,合理安排,控制誤差,提高效率,避免人、物、財和時間上的浪費,獲得預期的而又可靠的結果,科研設計的目的和要求,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,醫(yī)學研究的分類,試驗研究對象是人實驗研究對象是動物、標本或其他生物材料,前瞻性研究以是否暴露于某因素分組,獲得結果?;仡櫺匝芯恳允欠耜栃缘慕Y果分組,追溯暴露因素。,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,科研設計的基本類型及特點,就論證強度而言,前瞻性研究比回顧性研究強,隨機對照研究比非隨機對照研究強,縱向研究比橫斷面研究強,采用匹配控制的設計比完全隨機的設計強。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,科研設計的三部曲,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,科研設計的基本內容,,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,幾個需要注意的問題設計不僅需要臨床知識;統(tǒng)計學家,臨床流行病學家必須從頭參與;確定研究對象時不僅是樣本量估算要足夠,而首先是可以得到足夠的病人;選擇合適的結局測量指標;選擇公認的,有統(tǒng)一標準的指標。選用恰當?shù)慕y(tǒng)計方法;并規(guī)范、完整地描述統(tǒng)計方法。,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,選擇合適的結局測量指標臨床試驗的效應相對效應干預與對照比較的相對效果真實差異機遇或偏倚絕對效應干預所產生的凈效應反映了基線危險度水平,臨床意義更大結局測量指標的分類定性指標痊愈與惡化、死亡與存活、陽性與陰性定量指標血壓高低、血糖水平時間序列指標(生存率、復發(fā)率),開封市中醫(yī)院,,選擇合適的結局測量指標常用的相對效應指標相對危險度(RELATIVERISK,RR)試驗組事件率與對照組事件率的比比值比(ODDSRATIO,OR)95可信區(qū)間(CONFIDENCEINTERVAL,CI)均數(shù)差比T檢驗更準確,更易理解。絕對效應指標絕對危險度降低(ARR)對照組事件率與試驗組事件率之差的絕對值。需要治療的病例數(shù)(NNT)NNT1/ARR其他效應指標生活質量不良反應,以往常用卡方檢驗或T檢驗進行比較。,開封市中醫(yī)院,二、醫(yī)學科研設計,統(tǒng)計分析方法的描述統(tǒng)計分析方法要根據研究目的、資料類型與適用條件進行合理的選擇,并注明。如選擇T檢驗,要說明是兩樣本配對設計T檢驗,還是成組設計T檢驗;選擇方差分析時,要說明是完全隨機設計的方差分析,是配伍設計的方差分析,還是析因設計的方差分析。注明檢驗水準及采用的是單側或雙側檢驗,如?。p側)=005,說明檢驗水準是005,采用的是雙側檢驗。一般不表述為“P<005時差異有統(tǒng)計學意義”,因為Α是判斷檢驗結果的標準,若?。?05,則P<005時,差異自然有統(tǒng)計學意義。若采用統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析的,還應注明所選用的軟件名稱及其版次,如SAS90軟件包、SPSS130軟件包等。不必將“服從正態(tài)分布的定量資料用X±S表示、呈偏態(tài)分布的定量資料用MQR表示”單獨表述出來,在描述研究對象特征或結果時應用即可。,開封市中醫(yī)院,,,,四、實驗性研究,三、觀察性研究,二、醫(yī)學科研設計,一、醫(yī)學科研概述,五、科研選題,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,問題一臨床研究最佳的設計方案是什么是隨機對照雙盲臨床試驗嗎問題二觀察性研究有什么優(yōu)點和缺點優(yōu)點費用相對低廉、容易操作缺點論證強度低、設計偏倚較大,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(一)隊列研究隊列研究(COHORTSTUDY)是將一群研究對象按是否暴露于某觀察因素分成暴露組與非暴露組,對此兩個隊列隨訪適當長的時間,比較兩組之間所研究疾?。ㄊ录┑陌l(fā)病率(發(fā)生率)或死亡率差異,以研究這種(些)疾病與暴露因素之間的關系。,,研究對象,,,,,暴露組,非暴露組,,,,,,,,,,出現(xiàn)某結局,不出現(xiàn)某結局,出現(xiàn)某結局,不出現(xiàn)某結局,,研究開始,調查方向,,時間方向,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(一)隊列研究1、特點(1)觀察性研究;不施加任何干預措施。(2)必須設立對照,研究對象按照暴露與否分組;(3)是從因到果的研究;(4)能確證暴露因素與結局的因果聯(lián)系(5)計算兩組的發(fā)病率、死亡率和相對危險度。2、分類(1)前瞻性隊列研究(2)回顧性隊列研究(3)雙向性隊列研究,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(一)隊列研究3、應用研究不常見的治療/預防作用中藥對非典、甲流感的預防作用探索疾病病因,研究干預或與干預相關的不良作用乙肝病毒感染與針灸師是否是乙肝病毒攜帶者的關系評價醫(yī)療服務提供方式和管理模式的效果重癥監(jiān)護病房血行感染而發(fā)生的死亡率是否較其他病房高探索疾病預后早期服用中藥對糖尿病周圍神經病變遠期預后是否有保護作用,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(一)隊列研究4、優(yōu)缺點,,,優(yōu)點1、研究可以事先計劃2、可以計算發(fā)生率3、結果相對可靠4、相對容易完成,,,,隊列研究,缺點1、研究周期長2、難以收集大量樣本3、資料收集困難4、研究結果難以重復5、對中醫(yī)研究的作用有限,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(二)病例對照研究病例對照研究(CASECONTROLSTUDY)是選擇所研究疾病的一組病人與無此?。ɑ蚴录┑牟∪俗鲗φ?,調查他們對某個(些)因素或診治措施的暴露情況,比較兩組中暴露率或暴露水平的差異,以研究該疾病或事件與這個(些)因素或診治措施的關系。,病例,對照,暴露,非暴露,暴露,非暴露,,,,,,時間方向,研究開始,,調查方向,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(二)病例對照研究1、特點(1)屬于回顧性觀察性研究方法(2)按發(fā)病與否分為病例組和對照組(3)從果到因的研究(4)一般不能確證因果關系2、應用(1)研究疾病的病因或潛在危險因素吸煙與肺癌的關系(2)治療的不良作用如女性口服避孕藥與心血管疾病發(fā)生的關系(3)疾病的早期診斷中風急性期與中風發(fā)病前72小時出現(xiàn)癥狀的關系,開封市中醫(yī)院,三、觀察性研究,(二)病例對照研究3、優(yōu)缺點,,,優(yōu)點1、費用低,需時短2、評估罕見疾病或不良反應3、可研究大量獨立變量4、一定程度上可重復5、為進一步研究提供假設,,,,病例對照研究,缺點1、不能描述疾病發(fā)生率2、不能證明因果關系3、資料收集困難4、對照組問題5、每次只能研究一種疾病6、不適于暴露比例很低的因素,開封市中醫(yī)院,,,,四、實驗性研究,三、觀察性研究,二、醫(yī)學科研設計,一、醫(yī)學科研概述,五、科研選題,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(一)實驗性研究的三要素,要求具有代表性和一定的數(shù)量,單因素還是多因素單一水平還是多水平要求保持研究因素的標準化與穩(wěn)定性,關聯(lián)性客觀性精確性靈敏性特異性,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,三要素舉例,研究對象(高血壓患者),處理因素(降壓藥物),實驗效應(血壓值降低),,,非處理因素(病情),,非處理因素效應(血壓值升降),,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,三要素有關常見問題研究對象缺乏同質性與代表性;無客觀的標準。納入標準排除標準診斷標準辨證分型標準退出標準療效標準,研究因素缺乏研究因素標準化與穩(wěn)定性的描述;未將可能影響實驗效應的非研究性措施處于均衡狀態(tài);缺乏控制機遇、偏倚和混雜的方法與措施。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,三要素有關常見問題實驗效應缺乏選擇效應指標的依據;未能反映主要效應指標應具有的特性關聯(lián)性、客觀性、精確性、靈敏性和特異性。例對失眠癥患者實施睡眠護理干預的研究“病人的睡眠潛伏期主觀標準病人上床后通過觀察孔每5~10MIN觀察1次,病人翻身次數(shù)在10次以上者,呼吸均勻或有鼾聲者粗判為入睡”缺點未能反映效應指標應具有關聯(lián)性、客觀性、精確性、靈敏性和特異性。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(二)實驗性研究設計的基本原則,,,,,隨機化,對照,盲法,重復,簡單隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化,空白對照實驗對照標準對照自身對照相互對照配對對照歷史對照安慰對照,單盲法雙盲法,嚴格規(guī)定研究對象的性質與范圍保證臨床研究足夠的樣本含量,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,1、隨機化(1)隨機化的概念隨機不是隨意和隨便隨機是機會均等的分配隨機的分配是不由研究者、臨床醫(yī)生或受試者來決定的按入院先后、出生年月單雙號交替分組的方法,過于簡單和機械,被稱為假隨機或半隨機。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(2)隨機化的方法臨床試驗中的隨機化包括兩個步驟通過某種方法獲得隨機分配序列抽簽法摸球、擲硬幣,半隨機方法,已很少使用。隨機數(shù)字表法完全隨機法,科學性強,計算機或手工查表。對該隨機分配序列在實施分配期間進行隱藏將隨機分配方案對實施分配者在分組期間進行隱藏。沒有進行隨機隱藏的試驗可能夸大療效達3050由制訂隨機分配方案的臨床醫(yī)生親自分配患者,則不屬于隨機隱藏。隨機分配隱藏的評價標準描述了分配隱藏,方法恰當(中心獨立單位隨機、有序列編碼的密封信封法),開封市中醫(yī)院,,用EXCEL中的隨機數(shù)發(fā)生器實現(xiàn)隨機分組通過“加載宏”安裝“分析工具庫”,“工具”菜單中出現(xiàn)“數(shù)據分析”命令。舉例某實驗有30只大鼠,需要隨機分為3組,每組10只。A1A30輸入編號;B2B31輸入公式RAND;C2C31輸入公式RANKB2,B2B31;按C列序號分成三組。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(3)中醫(yī)藥隨機對照試驗中隨機化存在的問題缺乏隨機化方法的信息不交代、只寫“隨機”而不寫隨機方法對隨機化概念的誤解非真正的隨機,如按病人就診順序的單、雙數(shù)分配隨機化的濫用不合理的隨機如急性闌尾炎的保守治療對照。不必要的隨機青蒿素抗感染;斷指再植。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,2、對照(1)設置對照的意義和原則沒有比較就沒有鑒別,比較的基準就是對照;排除非處理因素的干擾,減少或消除實驗誤差,使實驗結果的評價和鑒別更科學、真實,避免因偏倚而產生錯誤結論。原則均衡、同步、專設。均衡影響實驗效應的非處理因素要一致?;€資料,方差分析、卡方檢驗。同步保證相同的時間和空間。專設專門設立,不得借用文獻記載、歷史結果和他人資料作對照。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(2)對照的常見形式空白對照不施加任何處理或干預因素;排除疾病自愈、緩解、恢復等對結果的影響實驗對照采用與實驗組操作條件一致的干預實驗操作對照(灌胃、注射、手術)、藥物溶媒對照安慰劑對照使用無藥理活性的安慰劑消除精神心理因素的偏倚有局限性,可能延誤治療。標準對照用現(xiàn)有的標準值或正常值對照;用公認的經典治療方法或標準治療方法對照。陰性對照和陽性對照相互對照以其他有效處理的實驗組互為對照。各種藥物、幾種方法間的比較,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,3、盲法(1)盲法的概念和意義“盲法”是指臨床研究過程指標的觀測、數(shù)據的收集和結論的判斷時,應在不知道研究對象的分組前提下進行。主要目的就是為了克服可能來自研究者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(2)盲法的種類單盲法只有研究者知道,而研究對象不知道??梢员苊鈦碜允茉囌咧饔^因素所導致的偏倚,但仍然無法克服來自研究者方面的偏倚。雙盲法研究者和研究對象雙方都不知道。大大減少了來自研究者和研究對象兩方面主觀因素所造成的偏倚。實施雙盲方法要求各組的藥物在外觀的形狀、大小、顏色,給藥的途徑、方法、次數(shù)上保持一致。雙盲雙摸擬試驗藥+與對照藥劑型一樣的安慰劑;對照藥+與試驗藥劑型一樣的安慰劑,并分別編上密碼實施雙盲法過程中,需要有“局外”的管理、監(jiān)督者、他們僅參與設計、藥物編碼的控制與保密,資料的保管、分析等,他們并不直接參加臨床研究的觀測和數(shù)據收集。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(3)盲法的有關問題“雙盲”法并非適用于所有的臨床研究,有些臨床試驗只能是非盲法,如針灸療法的療效,手術療法和保守療法臨床試驗的終點指標如果是明確的硬指標,如存活或死亡,則可以是非盲法盲法實施,通常存在一定程度的倫理道德問題,應注意其可行性應針對由于盲法而可能出現(xiàn)的事件制定相應的具體措施,制訂“破盲”及補救預案。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,4、重復(1)重復的含義樣本對于相應的總體具有代表性,相同實驗條件可以重復。同質性樣本含量做夠大任何實驗結果的可靠性應經得起重復實驗的檢驗。(2)意義降低實驗誤差,開封市中醫(yī)院,,(3)實施重復原則的常用措施嚴格按照研究目的規(guī)定研究對象的性質與范圍診斷標準納入標準排除標準保證臨床研究足夠的樣本含量決定樣本含量的有關因素個體的差異程度;組間效應差異的程度;統(tǒng)計資料的性質;統(tǒng)計推斷的嚴格程度樣本含量的估算簡單的可以查表獲得,復雜的應借助公式計算,最好是請教統(tǒng)計學家或有關人員。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(三)中醫(yī)臨床研究常用的設計方案1、自身對照設計自身對照設計是在實驗過程中病人不分組,在同一個體上進行前后兩個階段的實驗。(1)方法一種是第一階段不給予處理,第二階段再給予處理,根據兩次實驗差值判斷結果,也稱為治療前后的比較。第一階段用傳統(tǒng)的療法或安慰劑治療,經過一段間歇,待藥物在體內殘留效果完全消失后,開始第二階段的新療法(研究因素)治療。兩個階段治療結束后比效兩種措施的治療效果,也稱為自身前后對照。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(2)優(yōu)缺點,,,優(yōu)點容易控制個體差異;節(jié)省了一半樣本數(shù);消除了分組的偏倚;可逐步積累病例。適合于病情穩(wěn)定的慢性病的臨床短程研究,,,,自身對照設計,缺點不能適用于病程短的急性病和病情波動變化大的慢性?。磺昂髢蓚€階段治療措施可能有干擾;,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(3)單個患者的隨機對照試驗對單個患者,采用多種藥物作隨機對照試驗,以篩選出對該患者有確切療效的藥物。以隨機分配的方式決定試驗藥物和安慰劑的使用順序;通常采用雙盲法。適用于慢性復發(fā)性疾病,,,R,,R,,M,,,,,M,,R,,R隨機化分配決定治療順序M結局測量,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,2、配對設計配對設計是將研究對象按年齡、性別、體重及相關條件配成對子在對子內部按隨機方法,將一個分配至“實驗組”一個分配至“對照組”,實驗結束后,以配對分析的統(tǒng)計方法處理治療效果。臨床中很難選取到大樣本各種情況均相近的患者,但兩個相似的病例卻常能遇到,因此在臨床中可逐步積累相似的對子進行同期平衡對照觀察。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,優(yōu)缺點配對設計優(yōu)點是通過配對對影響實驗的因素和條件加以控制,取得盡可能的均衡,實驗結論的可靠性優(yōu)于自身前后對照和隨機分組設計,是臨床中常用的設計方案。尤其在個體差異較大或病情影響因素較為明顯的實驗設計更宜采用。配對設計缺點是,嚴格配對,即除去研究因素不同外,其他條件完全齊同是很難做到,在病例數(shù)較少時一時難以配成對子,或不能保證同期平行觀察,或放棄入選病例,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,3、交叉設計,實驗單位,,甲組處理因素A,乙組處理因素B,,,,第一階段,洗脫期,第二階段,,甲組處理因素B,乙組處理因素A,,,,,結果分析,交叉設計一般模式圖,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,優(yōu)缺點方案優(yōu)點是方案設計簡單,兩組患者均有機會接受兩種措施治療,平衡了實驗順序對結果帶來影響;也消除了不同個體間差異給分組帶來的偏倚。兩種治療措施先后在相同病情相同研究對象中,實施具有即平行又配對的兩種特征,既節(jié)約了樣本數(shù)又縮短了實驗的周期。其不足之處在于前后兩階段如何控制病情及外界條件的影響;間歇期的確定(一般間隔定為68個藥物半衰期)及患者依從性的維持等。本方案適用慢性病病情相對穩(wěn)定而病例數(shù)較少的研究課題。如慢性腎炎、類風濕關節(jié)炎、穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,4、完全隨機設計將研究對象完全按隨機原則分配到各個處理組,然后分別給予實驗治療措施和對照治療措施,對治療效應進行同期平行觀察,最后對結果做組間統(tǒng)計分析。本方法是比較公認的標準設計方案,適應范圍廣泛,科學性較強。本方案不足之處,是有半數(shù)研究對象不能接受實驗治療措施;多為單因素研究,效率相應低;在小樣本實驗時研究對象完全隨機分配,可能造成較大抽樣誤差。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,5、隨機區(qū)組設計隨機區(qū)組設計又稱配伍設計,它是配對設計的擴展。它是按照一定條件,將幾個條件相同的研究對象劃成一個區(qū)組,而后在每個區(qū)組內部按隨機原則,將每個研究對象分配到各處理組,對各處理組分別施加不同的治療措施,對結果進行方差分析。臨床研究常根據病種、病程、病情、性別和年齡相近者劃分為一個區(qū)組;中醫(yī)臨床設計常將同一證型劃為一個區(qū)組。隨機區(qū)組設計為兩因素課題設計,適用于三組或更多組的實驗設計。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,優(yōu)缺點隨機區(qū)組設計方案的優(yōu)點是,可以提供不同治療措施和不同研究對象這兩種因素對實驗結果的影響,實驗效率高,各區(qū)組研究對象條件相同或相近,組間均衡性好,因而抽樣誤差較小,實驗論證強度高。中醫(yī)藥臨床研究可以將不同方劑或不同劑量的藥劑做為主要因素,將同一疾病的不同證型作為劃分區(qū)組條件,這樣就可以得到哪種方劑或劑量對此病有效,又可以得到不同證型對不同藥物的反應結果。該設計方案不足之處在于需要樣本量較多;操作也較復雜;同時也不能解決因素交互作用的影響。,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,常見與設計方法有關的統(tǒng)計方法抉擇錯誤,常見的統(tǒng)計學錯誤忽視T檢驗和方差分析的前提條件誤用T檢驗代替F檢驗誤用參數(shù)檢驗代替非參數(shù)檢驗各種方差分析混用,,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,(四)隨機對照試驗(RANDOMIZEDCONTROLTRIAL,RCT)是通過隨機分配,將試驗對象分成試驗組與對照組,使非試驗因素在組間盡可能保持均衡,以科學地評價某種措施效果的臨床試驗1、特點(1)試驗措施為試驗者所控制,為試驗性研(2)由因到果的研究,結局在樣本被納入研究時不存在(3)同期設置對照組2、應用臨床治療性或預防性研究在特定的條件下,可用于病因學研究,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,隨機對照試驗3、優(yōu)缺點,,,優(yōu)點1、內在真實性高2、易檢測到治療效果3、能夠證明因果關系4、結果更真實、可靠5、提供未來研究方向,,,,隨機對照試驗,缺點1、外在真實性低2、高估或低估試驗結果3、樣本量有限4、費用昂貴5、安慰劑問題6、不能體現(xiàn)中醫(yī)特點,開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,4、隨機對照試驗報告的規(guī)范(CONSORT聲明),開封市中醫(yī)院,四、實驗性研究,4、隨機對照試驗報告的規(guī)范(CONSORT聲明),開封市中醫(yī)院,,牛津大學循證醫(yī)學中心的證據等級,開封市中醫(yī)院,,,,四、臨床隨機對照試驗,三、觀察性研究,二、醫(yī)學科研設計,一、醫(yī)學科研概述,五、科研選題,開封市中醫(yī)院,五、科研選題,(一)什么是“課題”,,科研選題是科學研究的戰(zhàn)略起點,課題(PROBLEM)是為了實現(xiàn)某個特定目標所需研究的一個或一組科學問題。特點目標比較明確;內容相對獨立;目的單一,規(guī)模較小,周期較短。,四個基本要素,開封市中醫(yī)院,五、科研選題,一定要給你的課題起個好名字意義準確突出主題簡單明了推拿治療周圍神經損傷的功能評價及作用機理的研究中藥糖耐康干預炎癥介導的胰島素信號轉導的分子機制研究疏肝法改善疲勞所致記憶下降的機理研究活血化瘀藥對不同階段肺癌微轉移的影響及其作用機制的研究,開封市中醫(yī)院,一、醫(yī)學科研概述,(二)科研選題的基本原則,開封市中醫(yī)院,,1、實用性(目的)課題有意義、有需求,申報時才會被優(yōu)先考慮。2、科學性(根據)選題要以科學理論和事實材料為依據,不應同正確的理論和科學規(guī)律相違背。不可拘泥于科學3、可行性(條件)對研究者有一定的要求(職稱、工作經驗),量力而行。對工作條件有一定的要求(資料、經費、設備、時間)4、創(chuàng)新性(性質)不能老是跟著,不僅僅要趕上,而且要超越。5、效益性(價值),開封市中醫(yī)院,,開封市中醫(yī)院,,(三)科研選題的一般步驟1、準備階段學習定向積累問題2、文獻調研接受前人的經驗教訓,避免重復3、實際考察價值分析,科研條件分析4、提出選題內容、目的、方案的設計5、初步論證建立模型,預實驗、預調查6、正式申請7、專家評審8、立項,問題調研,課題選擇,課題論證,課題決策,,,,,,,N,Y,開封市中醫(yī)院,,(四)科研選題來源,國家級科研基金部、省級科研基金地區(qū)及市級科研基金院(校)內基金,開封市中醫(yī)院,,指導性課題這是需要我們積極申報的課題。公開招標,自由申報,同行專家評議,擇優(yōu)資助。,國家、省市及地市科技、教育、衛(wèi)生行政部門設置醫(yī)藥科學專用研究基金。如國家中管局科研基金、河南省科技攻關計劃、鄭州市科技攻關計劃等。,面上項目重點項目重大項目青年科學基金項目,院內課題你申報了嗎,,,,,,,,,,,,,,,,,,國家自然科學基金,政府管理部門基金,單位科研基金,開封市中醫(yī)院,,(五)科研選題思路從項目指南、招標說明中選題從臨床實踐中碰到的問題中選題從與現(xiàn)代科學結合中選題從學術交流與爭鳴中選題從文獻記載中選題,特別是文獻的空白點從學科交叉或新興學科中從改變研究內容組合中選題,舊題發(fā)揮從研究中出現(xiàn)的特殊現(xiàn)象對偶然的靈感追尋深究,中醫(yī)選題技巧從西醫(yī)的空白點、中醫(yī)的特色出發(fā)選題從中醫(yī)與西醫(yī)臨床治療方法的效果比較中選題從中西醫(yī)理論的交叉、近似處或矛盾之處選題,環(huán)核苷酸CAMP、CGMP與中醫(yī)陰陽虛證的關系從神經發(fā)生的角度研究川芎在補陽還五湯中的“引經”作用,開封市中醫(yī)院,,自然科學基金2009項目指南(摘錄)生命科學九處中醫(yī)學與中藥學學科綜合分析2008年度的申請項目情況,項目總體學術水平明顯提高,但有些項目尚存在以下問題中醫(yī)藥理論指導作用不突出,未提出關鍵的科學問題,缺乏相應的臨床研究基礎;研究目標
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