熱熔擠出技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究.pdf

1、本文研究了熱熔擠出技術(shù)在緩控釋制劑和難溶性藥物傳遞系統(tǒng)方面的應(yīng)用。
　　 以酮洛芬為模型藥物，以腸溶性高分子EudragitL100為骨架，采用熱熔擠出技術(shù)制備了同時(shí)具有腸溶和緩釋作用的制劑。擠出物為半透明的玻璃體，對(duì)其進(jìn)行DSC、X-射線衍射和掃描電子顯微鏡分析后發(fā)現(xiàn)，藥物熔點(diǎn)峰和結(jié)晶峰均消失，在10000倍電子顯微鏡下，酮洛芬以非晶態(tài)存在，擠出物表面光滑致密，觀察不到孔道的存在。將擠出物切制成片劑后，進(jìn)行釋放度測(cè)定，在藥物與

2、EudragitL100的比例為1：1、1：1.5、1：2時(shí)，在0.1N的鹽酸酸中2小時(shí)釋放量均小于1％，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，分別緩釋8、9、12h。對(duì)藥物釋放曲線進(jìn)行擬和后發(fā)現(xiàn)，釋放符合Ritger-Peppas方程，電鏡觀察結(jié)果顯示，切制片按溶蝕機(jī)制釋藥。將三種載藥量的擠出物粉碎，再壓制成片劑后，在0.1N的鹽酸酸中2小時(shí)釋放量均小于3％，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，分別緩釋9、11、14h，釋放曲線符合一級(jí)方程，電鏡觀

3、察結(jié)果顯示，壓制片中藥物同時(shí)按照溶蝕和擴(kuò)散兩種方式釋放。
　　 以非諾貝特為模型藥物，分別以PEG6000、Poloxamer188、EudragitE100和PVP-VA為親水性載體，研究了熱熔擠出技術(shù)在難溶性化學(xué)藥物速釋分散體中的應(yīng)用。四種載體制備出的固體分散體產(chǎn)生了不同程度的速釋作用，在0.2％的SDS水溶液中，藥物在90min時(shí)的溶出度分別為34.76％、37.15％、51.57％和92.33％，其中以PVP-VA為載體

4、制備的速釋分散體溶出度最高，將其制備為膠囊劑后與市售的微粉化膠囊進(jìn)行溶出度比較，結(jié)果表明，速釋分散體膠囊90min時(shí)可以溶出91.28％，而微粉化膠囊僅溶出47.24％。以PVP-VA為載體分別采用溶劑法和溶劑.熔融法制備了非諾貝特固體分散體，X-射線衍射結(jié)果表明，與熱熔擠出法相同，上述兩種工藝可以使藥物以非晶態(tài)存在于載體中；溶出結(jié)果表明，溶劑法和溶劑.熔融法制備的分散體在90min時(shí)的溶出量分別為49.32％和43.27％，低于熱熔擠

5、出技術(shù)92.33％的溶出量，說(shuō)明熱熔擠出技術(shù)用于制備固體分散體效果優(yōu)于常規(guī)固體分散技術(shù)。穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，以PVP-VA為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制備的速釋分散體1年內(nèi)藥物未形成結(jié)晶，溶出度與制備時(shí)接近，穩(wěn)定性良好。
　　 以穿心蓮內(nèi)酯為模型藥物，分別以Poloxamer188、PVP-VA和HPMC為低熔點(diǎn)、中等熔點(diǎn)和高熔點(diǎn)載體，研究了熱熔擠出技術(shù)在難溶性熱敏性藥物中的應(yīng)用。以Poloxamer188為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制

6、備的速釋分散體，可將藥物在水中的90min的溶出度由43.63％提高到95.47％，用研磨法和熔融法制備的固體分散體相同時(shí)間的溶出量為85.61％和88.43％，熱熔擠出技術(shù)對(duì)藥物溶出度的提高作用更明顯。以高熔點(diǎn)高分子HPMC2910為載體，分別采用改進(jìn)的熱熔擠出技術(shù)和研磨法，制備穿心蓮內(nèi)酯速釋分散體，90min的溶出量分別為64.08％和92.33％，紅外光譜分析結(jié)果表明，研磨法中，藥物和載體間形成了氫鍵，而改進(jìn)的熱熔擠出技術(shù)由于引進(jìn)

7、了水，從而妨礙載體與藥物的氫鍵結(jié)合。以中等熔點(diǎn)高分子PVP-VA為載體，分別采用熱熔擠出技術(shù)和改進(jìn)的熱熔擠出技術(shù)制備穿心蓮內(nèi)酯速釋分散體，結(jié)果表明，兩者在90min時(shí)的釋放量分別為85.73％和87.49％，較為接近，水的加入不影響分散體的制備。將熱熔擠出技術(shù)制備的穿心蓮內(nèi)酯-Poloxamer188速釋分散體和研磨法制備的穿心蓮內(nèi)酯-HPMC速釋分散體進(jìn)行穩(wěn)定性研究后，發(fā)現(xiàn)熱熔擠出技術(shù)制備的分散體1年后，藥物結(jié)晶未發(fā)生明顯變化，90m

8、in時(shí)溶出量為93.23％；而研磨法制備的分散體，1年后，藥物在20=12.04、15.72゜處的結(jié)晶峰明顯增強(qiáng)，同時(shí)在20=40.91゜處出現(xiàn)結(jié)晶峰，該固體分散體的溶出度明顯下降，90min時(shí)僅溶出68.76％，說(shuō)明以Poloxamer188為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制各的速釋分散體更為穩(wěn)定。
　　 以水飛薊素為模型，甘露醇和Poloxamer188為低分子和高分子結(jié)晶性載體，研究了熱熔擠出技術(shù)在天然提取物速釋制劑中的應(yīng)用。采用

9、改進(jìn)的熱熔擠出技術(shù)制備了甘露醇的速釋分散體，溶出結(jié)果表明，水飛薊素水中溶出度由29.22％提高到了92.13％；采用熱熔擠出技術(shù)制備了高分子結(jié)晶性載體Poloxamer188的速釋分散體，溶出結(jié)果顯示，藥物溶出曲線出現(xiàn)了過(guò)飽和現(xiàn)象，15min，溶出達(dá)到100％，90分鐘時(shí)下降到90.63％。以熔融法制備的固體分散體可將藥物90min時(shí)的溶出度提高到71.06％，低于熱熔擠出技術(shù)。穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，1年之后，Poloxamer188固體分散

10、體的溶出曲線仍然存在過(guò)飽和現(xiàn)象，溶出峰值為99.66％，達(dá)峰時(shí)間后延至20min，甘露醇固體分散體溶出曲線向右平移，最大溶出量保持不變，90分鐘時(shí)溶出91.86％。
　　 對(duì)自制非諾貝特速釋分散體膠囊和市售微粉化膠囊進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)，給藥0.5h后，服用自制膠囊的beagle犬血漿中，可以檢測(cè)到藥物，而市售膠囊，血漿中藥物含量在檢測(cè)限以下；5.0h后，自制膠囊的血漿濃度達(dá)到峰值，比市售膠囊快0.5h，Cmax為38.26