1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮類姜黃素類似物的合成及其抗炎活性研究.pdf

1、炎癥是復雜的生理反應的一部分，它可以被燒傷感染、病原體和化學刺激物等有害的刺激而激發(fā)。敗血癥又稱周身炎癥反應綜合征，在嚴重感染過程中會表現(xiàn)出細胞因子風暴和器官衰竭等特征。更重要的是，炎癥介質的過度表達和持久的產生將會導致包括感染性休克在內的嚴重后果。同樣的，細胞因子在敗血癥的發(fā)展中扮演著一個重要的角色。所以靶向前炎性細胞活素或者能夠抑制細胞因子過表達的小分子化合物成為了新藥發(fā)展的焦點針對炎性疾病。
　　在之前的研究中，姜黃素被報道

2、具有多種生物活性，包括抗炎、抗腫瘤和抗氧化等，但是又同時具有化學不穩(wěn)定性和較差的新陳代謝能力。因此，對姜黃素的修飾可以致力于新型治療候選物的發(fā)現(xiàn)。在本課題組的前期研究中，我們設計和合成了許多具有對稱性結構的單羰基姜黃素類似物，并且探討了該類化合物的藥代動力學參數(shù)和藥理學活性。通過高效液相色譜測定吸光度的方法證實了該類化合物的穩(wěn)定性的確優(yōu)于先導物姜黃素，并且同時具有較好的藥理活性和藥代動力學特性。從目前來看，國內外對不對稱姜黃素類似物的研

3、究少之又少，僅僅少數(shù)的研究對此類化合物的藥理活性進行了報導。對于具有不對稱結構的單羰基姜黃素類似物的研究還有很大的發(fā)展空間，并且對于其抗炎方面的探索仍是一片未知。在本文中，我們利用關鍵的克萊森-施密特縮合反應原理設計合成了69個單羰基姜黃素衍生物，并且通過酶聯(lián)免疫吸附試驗對其抗炎活性進行了篩選。結果發(fā)現(xiàn)大部分對稱性單羰基姜黃素類似物和小部分不對稱類似物展現(xiàn)出良好的抑制脂多糖(LPS)刺激的巨噬細胞中炎癥因子的表達。這一結果通過計算機輔助

4、分析對其定量構效關系進行了驗證，證實苯環(huán)上取代基的不同好和其藥理活性具有相關性，且具有對稱性和雜環(huán)型骨架的新型單羰基姜黃素類似物的抗炎活性比較好。在所有的衍生物中，化合物S1-S5，AS29，3b8，3b9，3c5，3c6，3d13和3d15對TNF-α和IL-6的釋放成劑量依賴性的抑制模式，而且同時展現(xiàn)出極好的化合物穩(wěn)定性和極低的肝細胞毒性。此外，我們進一步挑選了四個活性化合物進行體內實驗評估，發(fā)現(xiàn)化合物S1，S4，3b8和3b9對L