氫溴酸西酞普蘭凝膠劑的研制.pdf

1、目的:氫溴酸西酞普蘭(簡稱西酞普蘭)是一種高選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),臨床廣泛用于各種抑郁癥的治療。其作用機理是通過抑制5-羥色胺的重吸收,提高腦細胞外5-羥色胺的濃度,從而抵抗抑郁,提高情緒。它具有起效快、作用強、副作用少等優(yōu)點。但是長期服用,容易導(dǎo)致患者的順應(yīng)性差,另外口服給藥,血藥濃度起伏較大,易引起不良反應(yīng)。
　　 經(jīng)皮吸收制劑是指在皮膚表面給藥,藥物以恒定速度(或接近恒定速度)通過皮膚各層,進入人體循

2、環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。與傳統(tǒng)給藥方式相比,經(jīng)皮吸收制劑可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度,從而減輕不良反應(yīng);避免肝臟的首過效應(yīng);患者可自行用藥,出現(xiàn)問題可及時停藥,使用方便。凝膠劑是經(jīng)皮吸收制劑的一種,制備工藝簡單,使用方便?；谝陨峡紤],將西酞普蘭制成凝膠劑,從而改善抑郁癥患者用藥的順應(yīng)性,避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象,減輕不良反應(yīng)。
　　 方法:藥物的基本理化性質(zhì)決定了其在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運速度。本文采用紫外分析方法,對西酞普

3、蘭的理化性質(zhì)進行了考察。測定了西酞普蘭在水及生理鹽水中的溶解度以及在水、生理鹽水、pH2.0、pH4.0、pH5.0、pH6.8、pH7.4、pH8.0緩沖鹽溶液中的油水分配系數(shù),為制劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。
　　 采用Franz擴散池,以離體小鼠背部皮膚作為滲透屏障,生理鹽水作為接受液,對西酞普蘭體外經(jīng)皮滲透性進行考察。首先,研究了不同pH值對經(jīng)皮滲透性的影響。為了增加藥物的透皮速率,采用預(yù)處理的方法考察了100％丙二醇、5％N-甲基

4、吡咯烷酮、5％薄荷醇、5％肉豆蔻酸異丙酯、10％油酸及1％、3％、5％、10％的氮酮等經(jīng)皮促進劑對經(jīng)皮滲透性的影響。建立經(jīng)皮累積滲透動力學(xué)曲線,以滲透速率,增滲比為指標(biāo),考察了各種促進劑促滲作用的大小。
　　 在以上的研究工作基礎(chǔ)上,參考有關(guān)文獻,對西酞普蘭凝膠劑的研制進行了探索。以12h體外經(jīng)皮累積滲透量為考察指標(biāo),選取凝膠基質(zhì)、藥物、促進劑及助滲劑的濃度等四個因素采用正交實驗設(shè)計,對處方進行優(yōu)化篩選。按照優(yōu)化后處方制備凝膠劑

5、,并對凝膠劑進行了質(zhì)量評價,包括含量測定、經(jīng)皮滲透性、體外釋藥特性、初步穩(wěn)定性、刺激性實驗。
　　 藥代動力學(xué)研究:以SD大鼠為實驗動物,分別給予西酞普蘭溶液和自制凝膠劑,在預(yù)定的時間點取血,對血漿處理后進行分析,用高效液相色譜-熒光法測定給藥后不同時間點的血藥濃度,計算各種藥動學(xué)參數(shù)。
　　 結(jié)果:西酞普蘭在水和生理鹽水中的溶解度分別為44.71mg/ml和52.96mg/ml,表明藥物具有較大的水溶性。隨著pH的逐漸

6、升高,藥物的油水分配系數(shù)逐漸升高,pH值升高到7.4之后,油水分配系數(shù)變化很小。
　　 體外經(jīng)皮滲透實驗表明,藥物的經(jīng)皮滲透在達到穩(wěn)態(tài)后,單位面積累積滲透量和時間呈良好的線性關(guān)系,符合零級過程。pH值對藥物的經(jīng)皮吸收有顯著的影響,隨著pH的升高,藥物的經(jīng)皮滲透速率增大。為了使藥物有較高的透皮速率,同時皮膚對給藥系統(tǒng)的pH有較好的耐受性,選擇pH7.4進行后續(xù)研究。幾種經(jīng)皮促進劑促滲作用大小順序為:5％NMP＜5％薄荷醇(Ment

7、hol)＜1％氮酮(Azone)＜丙二醇(PG)＜10％氮酮(Azone)＜5％氮酮(Azone)＜5％肉豆蔻酸異丙酯(IPM)＜3％氮酮(Azone)＜10％油酸(OA),其中3％的氮酮和10％的油酸具有最為明顯的促滲效果(p＜0.05),兩者的經(jīng)皮累積滲透量達到1136.8μg·cm-2和1219.7μg·cm-2,增滲比分別為2.22和2.46。
　　 通過正交實驗得出凝膠劑最佳處方組成為:西酞普蘭1.5％、HPMC3.5

8、％、氮酮3％、丙二醇15％、蒸餾水適量,最后用0.5％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.4。按最佳處方制備的凝膠劑12h經(jīng)皮累積滲透量為464.5μg·cm-2,而采用透析袋為滲透屏障時,12h累積滲透量為4111.8μg·cm-2,遠遠大于經(jīng)皮累積滲透量,可見皮膚是藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障。凝膠劑經(jīng)離心實驗、耐寒實驗、室溫留樣觀察(長期實驗)、加速實驗,外觀、含量、pH值、涂展性均無明顯變化,穩(wěn)定性良好。耐熱實驗時凝膠劑出現(xiàn)液化現(xiàn)象,提示不能在