丙肝的現(xiàn)狀和診治進(jìn)展

1、丙肝的現(xiàn)狀和診治進(jìn)展,,主要內(nèi)容,丙肝的現(xiàn)狀I(lǐng)FN時(shí)代----慢丙肝治療的不斷進(jìn)步DAAs時(shí)代----全球第一個(gè)可以治愈的慢性病毒感染性疾病,丙肝的流行及診治現(xiàn)狀,全球丙肝病毒感染人數(shù)約為 1.3~1.7億,4,Thailand & Vietnam1,6?3.3–4.0 M,Europe 5,87.3-14.7M,United States3.2-7.1M3,4,South America25.8–9.7 M,Afr

2、ica632 M,Japan1,7?1.3–2.6 M,China1,6?13.5 -25.6 M,Australia10.26 M,Taiwan10.4-0.8 M,India & Pakistan1,6?21.1–32.4 M,Korea1,7 ? 0.6 M,感染流行率,?計(jì)算自估計(jì)人群和HCV流行率的數(shù)據(jù),我國(guó)HCV感染報(bào)告病例數(shù),年,2004-2013 CDC HCV case report,部分小城市及

3、農(nóng)村地區(qū)丙肝高發(fā),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,遼寧建平縣流行率高,,,福建莆田市流行率高 40%,,,吉林扶余縣流行率高,,,,河北寬城流行率高40%,,,河北圍場(chǎng)縣流行率高,,,,河北青龍縣流行率高, 40%,河南永城縣流行率高,安徽渦陽(yáng)縣流行率高,,江蘇丹陽(yáng)、金壇流行率高,,,,,,貴州平塘縣流行率高,,黑龍江,吉林,遼寧,北京,河北,天津,山東,江蘇,上海,浙江,福建,廣

4、東,海南,廣西,江西,湖南,湖北,安徽,河南,山西,內(nèi)蒙古,陜西,寧夏,甘肅,重慶,四川,貴州,云南,西藏,青海,新疆,,渭南~40%,,寧城~40%,,阿榮旗~40%,,嫩江~40%,,河源市紫金縣~40%,1. 陳園生等，中華流行病學(xué)雜志，2011，32（9）：888-912. Source：莊輝院士，2010年丙肝防治策略研討會(huì),我國(guó)HCV感染人數(shù)推算,7,1,全球HCV基因型分布,Jane P. Messina, Hepato

5、logy, 2015 ,61(1):77-87,不同區(qū)域HCV基因分型的分布,中國(guó)HCV基因型分布,Subtype unidentifiable,HY Rao et al; Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014; 29: 545-553,丙型肝炎的自然史及疾病進(jìn)展,Natural History of Hepatitis C Infection@ Hepatitis C Onli

6、ne 2015 Sep 16,飲酒、肥胖、合并感染HIV或HBV可加速疾病進(jìn)展,IFN時(shí)代----慢丙肝治療的不斷進(jìn)步,中華肝臟病雜志2015年12月第23卷第12期.EASL, Journal of Hepatology 2014. 60：392-420.AASLD-IDSA.Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.,慢性丙型肝炎的治療目標(biāo)－

7、清除HCV，獲得治愈,SVR是指結(jié)束治療后12或24周時(shí)，使用高靈敏的檢測(cè)(<15IU/ml)無(wú)法檢測(cè)到HCV RNACOBAS® HCV RNA檢測(cè)提供準(zhǔn)確的療效監(jiān)測(cè)，減少?gòu)?fù)發(fā)無(wú)論是PR治療或DAAs治療，均應(yīng)使用高靈敏HCV RNA監(jiān)測(cè)療效及確定停藥時(shí)機(jī),EASL,慢丙肝抗病毒治療原則,長(zhǎng)效干擾素（PegIFN）優(yōu)于普通IFNα干擾素與利巴韋聯(lián)合治療優(yōu)于干擾素單藥治療利巴韋林禁忌者，單用PegIFN

8、或IFNα治療,SVR: 停藥后24周，HCV RNA檢測(cè)不到或轉(zhuǎn)陰,IFN24 周1998 年1,干IFN48 周1998 年1,IFN+ RBV1998 年2,PEG-IFN+RBV2004年3,PEG-IFN+ RBV治療中國(guó)慢丙肝患者2008 年4,SVR (%),,PEG-IFN + RBV治療中國(guó)慢丙肝實(shí)現(xiàn)cEVR患者2013 年5,聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療中國(guó)慢性丙型肝炎患者療效

9、提高,DAAs(direct-acting antivirals)時(shí)代 ----治愈丙肝,EASL,AASLD,APASL,各大年會(huì)紛紛推出新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和real world 數(shù)據(jù),HCV已經(jīng)被認(rèn)為是全球第一個(gè)可以治愈的慢性病毒感染性疾病,DAAs時(shí)代我們面臨的問(wèn)題,已經(jīng)和即將上市的DAAs,終末期腎病/透析患者,選擇DAAs時(shí)需注意腎損害者的安全性,Grazoprevir/elbasvi

10、r在腎損害患者中的使用,輕中度腎損傷，目前多個(gè)DAA方案獲批使用，如3D方案、EBR/GZR、LDV/SOF、SMV+SOF和DCV/SOF等重度腎損害和終末期腎病接受血透者，目前獲批可以使用的藥物為主要經(jīng)肝臟代謝的西咪普韋、達(dá)拉他韋和3D方案以及EBR/GZR腎移植患者應(yīng)用DAA時(shí) 注意與免疫抑制劑如他克莫司、環(huán)孢素A等存在相互作用,腎損害患者中使用DAA的原則,失代償期肝硬化患者,daclatasvir/sofosbuvi

11、r/ribavirin治療進(jìn)展期肝硬化的3期臨床研究 ALLY-1,Adapted from Poordad F et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study [EASL abstra

12、ct LO8]. J Hepatol. 2015;62(1)(suppl).4,ALLY-1 MELD評(píng)分 的改變,Adapted from Poordad F et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3

13、 ALLY-1 study [EASL abstract LO8]. J Hepatol. 2015;62(1)(suppl).4,*The patient did not achieve a SVR at week 12,肝移植后患者,評(píng)價(jià)LDV/SOF + RBV 在肝移植后患者的應(yīng)用SOLAR-2,入組了12個(gè)國(guó)家34個(gè)中心的329例患者,SOLAR 2 trial [EASL abstract G02]. J Hepatol.

14、2015;62 (1)(suppl).5,DAA治療肝移植受體HCV感染的建議,HIV/HCV共感染患者,Harvoni治療HIV/HCV共感染,,DAA耐藥與治療失敗,HCV RAVs,RAVs （resistance associated variant）耐藥相關(guān)變異病毒Y93H 與達(dá)卡他韋耐藥相關(guān)，無(wú)變異者SVR率為90%以上；發(fā)生變異的SVR率為40%C316N與索非布韋耐藥相關(guān),中國(guó)基因1b型丙肝患者預(yù)存RAVs,中

15、國(guó)基因1b型患者SOF相關(guān)基因耐藥C316N突變發(fā)生率達(dá) %,,Wang Y et al. Chin Med J (Engl). 2015 Oct 5;128(19)2625-31.,,94,DAA耐藥突變可影響SVR的獲得,C316N RAV顯著降低SOF治療GT1b患者的SVR率1,RAVs可導(dǎo)致DCV/ASV治療SVR的降低2,54例基因1型丙肝患者（其中24例基因1b型）接受SOF+RBV（n=18）或SO

16、F+PR治療,日本真實(shí)世界中DCV/ASV治療的療效和安全性,1. Vermehren J et al. AASLD.2015 #1055.2. Sezaki H et al. AASLD.2015 #1191.,MAGELLAN-I,研究目的：評(píng)估ABT-493（NS3/4A蛋白酶抑制劑）聯(lián)合ABT-530（NS5A抑制劑）± RBV治療療DAA治療失敗GT1丙型肝炎患者的有效性和安全性研究方案：每天一次，療程12周,4

17、1例（82%）存在基線RAVs 15例 NS3 10例 NS5A 16例 NS3/NS5A,結(jié)果：SVR12：＞95% 副作用 頭痛 28% 疲勞 26% 惡心 20%,妊娠/哺乳期患者,目前尚無(wú)DAAs批準(zhǔn)用于

18、妊娠、哺乳期婦女，也無(wú)藥物被批準(zhǔn)用于預(yù)防母嬰垂直傳播因此，建議孕前常規(guī)篩查，確診HCV感染，先行抗HCV治療,DAAs與HCC,2016年4月13日《J Hepatol》在線發(fā)表論文:DAA治療可能增加HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),該小規(guī)模隊(duì)列研究提示經(jīng)DAA治療清除HCV后，HCC復(fù)發(fā)率較高,EMA開(kāi)始審查DAA是否增加HCC風(fēng)險(xiǎn),與PR一樣，DAA也可以降低HCC發(fā)生率,DAAs與HBV,,使用DAA治療HBV、HCV合并感染者應(yīng)注意HBV

19、再活化,中國(guó)丙型肝炎防治指南（2015版） HBV、HCV合并感染者的治療推薦,Alimentary Pharmacology & TherapeuticsVolume 45, Issue 1, pages 150-159, 4 NOV 2016 DOI: 10.1111/apt.13837http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.13837/full#apt13837-