代謝綜合征

1、代謝綜合征,劉卓敏山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內科,,一.命名及定義,代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是心血管病的多種代謝危險因素集中在一個個體的臨床表現。其主要組成部分是肥胖病尤其是內臟型肥胖、糖尿病或糖調節(jié)受損、以高甘油三脂血癥及低高密度脂蛋白膽固醇血癥為特點的血脂代謝紊亂及高血壓。 此外尚包括組織胰導素抵抗、高尿酸血癥及反映血管內皮細胞功能缺陷的微量白蛋白尿、持續(xù)低度炎癥反應及血液凝溶異常。還有

2、痛風、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝病及遺傳性或獲得性脂肪萎縮癥等病患者常伴MS。,一.命名及定義,代謝綜合征(MS)是以中心性肥胖、糖代謝異常(糖尿病或糖調節(jié)受損) 、高血壓、血脂異常等多種主要疾病或心血管病多種危險因素在個體聚集為特征的一組臨床綜合征。 目前關于MS的定義比較混亂。,一.命名及定義,簡言之，MS是一組以中心性肥胖、血脂異常、高血糖和高血壓為主要表現的臨床綜合征。,二.發(fā)展史,1923年Kylin首先提出高血

3、壓、高血糖、痛風等成串的代謝紊亂同時存在。 1947年，Vague注意到軀干上部肥胖常見于糖尿病和心血管病的諸種代謝異常。 1967年，意大利的Avogaro和Crepald發(fā)表文章提出了先驅性概念。 1988年，Reaven將胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖耐量異常、高甘油三脂血癥和高血壓統(tǒng)稱為X綜合征亦稱為Reaven綜合征。,二.發(fā)展史,1989年,Kaplan將以高胰島素血癥為基礎的內臟型肥胖、糖耐量異常、高

4、甘油三脂血癥和高血壓作為冠心病的危險因素，概括為死亡四重奏。 1991年，De Fronzo將這組代謝性心血管疾病癥候群命名胰島素抵抗綜合征。 另外，亦有人稱這種現象為四高一低。即高血壓、高血糖或糖耐量異常、高胰島素血癥、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白血癥。 1998年，世界衛(wèi)生組織（WHO）的一個專家委員會進行研討，推薦使用代謝綜合征來命名。1999年，又作了修訂。,三.流行病學,流行病調查其患病率，以WHO及

5、NECP-ATPⅢ的標準。年齡校正MS的患病率在種族間有很大差異。在≥20歲以上成年人群中，以WHO標準進行診斷：美籍墨西哥人（38%），美籍阿拉伯人（28%），美籍非洲人(28%），美籍白種人（24%），中國人（14%-18%）。以NECP-ATPⅢ標準進行診斷：美籍墨西哥人（27%），美籍白種人(24%)，美籍阿拉伯人(23%)，美籍非洲人(22%)，非洲阿拉伯人（21%），葡萄牙人（14.5%），中國人（12%-21%）。,三.

6、流行病學,MS患病率在成年人中隨年齡增長而增加,以WHO標準進行診斷,中國人50歲以上人群中約70%以上至少有一種MS主要組成部分,其MS患病率為20-<50歲人群的2-3倍.各種群內男性和女性的患病率高低在各種群間并不一致。原因之一是體脂的性別差異及采用的診斷標準不同。中國人用WHO標準診斷時，男性患病率略高于女性，而用NECP-ATPⅢ標準診斷時則男性患病率明顯低于女性。胰島素抵抗(IR)明顯的人群MS患病率高。中國人中上

7、四分位數IR亞組人群MS患病率為下四分位數人群的10-12倍。,三.流行病學,MS與高血糖密切相關:以WHO標準,中國人IFG中MS的患病率約10%,在IGT者及糖尿病者分別為60%及70%左右。內臟型肥胖：BMI>30kg/m2的成年人中86%（≥20歲）或94%（≥50歲）已有內臟肥胖（MRI測內臟脂肪面積>100cm2)； BMI≥25~ 80cm2-<100cm2，與其糖尿病的血脂紊亂及MS的患病

8、率已與內臟脂肪面積≥ 100cm2相近。,四.發(fā)病機制：不清，可能與下列因素有關。,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 肥胖與各種心血管病危險因素相關，尤其腹部肥胖(內臟肥胖）關系更大。 脂肪細胞將游離脂肪酸（FFA）以TG的形式儲存于細胞內。另外脂肪細胞對葡萄糖的攝取依賴胰島素的刺激活性，胰島素可抑制激素敏感的脂肪酶和組織內的脂溶酶活性，從而減少脂肪細胞中TG的分解。當發(fā)生胰島素抵抗（IR）時，葡萄糖攝取減少，導致脂肪細胞

9、內TG分解增加，脂肪細胞釋放過多的FFA進入血液。 肥胖者脂肪組織釋放出過多FFA時，還有一些細胞因子（腫瘤壞死因子）、抵抗素、脂聯素、瘦素和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等均導致IR。,胰島素抵抗和?- 細胞功能減退造成了2型糖尿病,胰島素抵抗(機體對胰島素的反應減退),2型 糖尿病(高血糖),?-細胞功能減退(機體胰島素生成不足),,過早死亡, 主要由心血管疾病引起,,,,脂肪細胞,過多熱量,,脂肪細胞 T

10、G,儲存,熱量不足,TG 被器官組織利用,正常體重,過多熱量,,脂肪細胞TG,,,,,,↑ 肌肉 TG,↑ 肝 TG,↑?細胞 TG,↑ 全身 TG,肥胖,↑ FFA,FFA,,,,,,胰島素抵抗,脂肪細胞同時也是內分泌細胞,,四.發(fā)病機制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 1.腫瘤壞死因子α(TNF-α):作用廣泛。主要是炎癥因子，又可參與組織的生長調節(jié)。TNF-α過度表達可通過多種機制導致IR。 2.瘦素 (

11、Leptin):是肥胖基因的產物，是由脂肪細胞分泌的一種循環(huán)激素,主要功能是通過與中樞神經系統(tǒng)的瘦素受體直接結合來傳遞體內脂肪儲存的負性反饋信號，增加能量的消耗,減少攝食。肥胖者由于存在瘦素抵抗，表現為高瘦素血癥,過量瘦素引起IR。,四.發(fā)病機制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 3. 抵抗素(Resistin):是最新發(fā)現的由脂肪細胞分泌的一種蛋白質,人抵抗素含有108個氨基酸,其基因位于人的19號染色體上,具有IR的作用。

12、 4. 脂聯素(Adiponection):由脂肪組織分泌,具有抑制炎癥和抗動脈粥樣硬化作用的一種蛋白質，其減少可致MS。 5. 纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1):其升高,提示促血栓狀態(tài)。,四.發(fā)病機制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 6. 粘附因子:介導炎癥部位的血管內皮細胞與中性粒細胞粘附起始階段的重要分子,這種粘附因子的增多有利于內皮細胞與細胞表面粘附因子LFA-1和Mac-1的結合,從而促進白細胞

13、與炎癥部位血管內皮細胞的粘附和穿過內皮向炎癥灶方向的游走,誘發(fā)動脈粥樣硬化(AS)的形成,因而與IR相關,并增加冠心病的危險。 7. C反應蛋白（CRF）：其增高，提示促炎狀態(tài)。 8 .白介素-6（IL - 6 ）：增高，反映炎癥狀態(tài)。,炎癥性的動脈粥樣硬化過程,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,sdLDL,,sdLDL,,,,,,,ox-LDL,,,,,,,,,,,,,,,單核細胞,,,,化學趨化,,

14、,,,,,m,,,f,,,,O2,,,,,,泡沫細胞,,,,,分化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂紋,,,,,,,,,,,,,,,,,,復合性(易受損的)斑塊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血管腔,動脈壁,,內皮細胞,炎癥性細胞因子,IL-6, TNFa,ROS,炎癥指標,CRP,MMP-9,-,平滑肌細胞,MCP-1,斑塊破裂,易受損

15、的斑塊是造成臨床事件的原因,正常動脈,粥樣斑塊,破裂的粥樣斑塊,核心,有血栓的管腔,管腔,,管腔,管腔,核心,有血栓的管腔,,裂隙,四.發(fā)病機制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 肥胖診斷標準： WHO標準：體重指數（BMI)≥ 30Kg/m2，目前美國白種人占20%左右，中國人占5%-10%。 內臟脂肪含量：直接的估算方法，腹部MRI或CT檢查計算脂肪面積。一般將內臟脂肪面積≥100cm2診斷為內臟型肥胖。研究中

16、國成人內臟型脂肪發(fā)生率與BMI的關系，可見BMI≥30Kg/m2及在≥25-≤30Kg/m2者內臟脂肪發(fā)生率分別為86%及53%。即使≥ 18- ≤ 25Kg/m2者，亦有14%內臟型肥胖。 因此，與MS關系密切的是內臟或者腹腔內脂肪積聚，而并不是總體脂肪或者皮下脂肪增加。MS患病率與腰圍或腰臀比增加的關系要比與體重指數（BMI）增加的關系更為密切。,正常,肥胖,Courtesy of Wilfred Y. Fujimoto,

17、MD.,正常人與肥胖患者的內臟脂肪分布情況,四.發(fā)病機制：,（二）胰島素抵抗（IR）： IR是MS的核心，IR一般隨身體脂肪量增多而發(fā)生。IR是指機體組織或靶細胞(如骨骼肌,脂肪及肝臟)對內源性或外源性胰島素的敏感性和/或反應性降低,因而正常量的胰島素會產生低于正常的生理效應或需要超過正常量的胰島素才能達到正常量的生理效應,IR發(fā)病機制復雜,至今尚未完全闡明。 一般認為，IR發(fā)生和發(fā)展最重要的因素是肥胖，體力活動少和遺傳

18、因素。其他還有飲食結構，衰老和激素（特別是糖皮質激素和雄激素）等。,脂肪組織的胰島素抵抗通過促進FFA釋放導致肝臟和肌肉IR,高血糖,葡萄糖輸出增加,體積較大的胰島素抵抗性脂肪細胞可減弱對脂肪分解的抑制作用,血漿FFA升高,,葡萄糖攝取減少,,,,,,,,四.發(fā)病機制：,（二）胰島素抵抗（IR）： ●IR 機體增加胰島素的分泌，從而表現高胰島素血癥， 長期高胰島素血癥可對機體產生不良影響，促進高

19、 血壓，糖尿病和心血管病的發(fā)生。 ●IR 可使FFA?、VLDL? 、TG ? 、 HDL?，sdLDL? ， ApoA1/ApoB 比值?,導致脂代謝紊亂。 ●IR 交感神經系統(tǒng)興奮性? ，內皮素釋放? ，腎小管對 Na的重吸收? ，血管舒張性前列腺素? ，促進平滑 肌細胞增殖生長，導致血管壁增厚，影響跨膜陽離

20、 子轉運和多種血壓調節(jié)因子的作用，加強血管效應 ， 影響血管舒張功能，增加血管阻力，導致高血壓。,四.發(fā)病機制：,（二）胰島素抵抗（IR）：●IR 可引起糖耐量減低（IGT）和高血糖，致胰島ß細 胞長期過度分泌，最終發(fā)生失代償和衰竭，導致 2型糖尿病?！馡R 可使纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）明顯增 加，機體纖維

21、蛋白原溶解功能降低，故有促血栓 作用?！馡R 對心血管不良影響，促進動脈粥樣硬化的形成。,,四、發(fā)病機制(二)胰島素抵抗(IR)： 代謝綜合征共同機理,,２型糖尿病,中心性肥胖,高血壓,血脂紊亂,其他,內皮功能障礙 心血管疾病,胰島素抵抗—高胰島素血癥,,四.發(fā)病機制：,（二）胰島素抵抗（IR）：,,高胰島素血癥 胰島素抵抗,,,,,,向心性肥胖,運動

22、減少,微量白蛋白尿,前胰島素?,,,,,,,,纖維蛋白原?,PAI-1?,TG?,Bp?,sdLDL?,HDL?,IGT、糖尿病,代謝綜合征,四、發(fā)病機制 (二)胰島素抵抗(IR)：檢測方法,正常血糖-高胰島素鉗夾技術間歇采樣靜脈葡萄糖耐量試驗（FSIGT）穩(wěn)態(tài)模式評估法 (HOMA-IR）OGTT的數學建模,四.發(fā)病機制：,（二）胰島素抵抗（IR）： IR測定,其經典方法是高胰島素正糖鉗夾技術,但技術難度大,較難

23、廣泛開展。在流行病學及臨床研究， 應用較普遍的穩(wěn)態(tài)模式評估公式：HOMA-IR（空腹血糖×空腹胰島素/22.5)，其結果四分位數為IR的分割點，以判斷IR及MS。,五.臨床特點及診斷標準：,（一）MS的臨床特征,,,Kendall DM, et al. Coron Artery Dis. 2003 , 14(4):335-48.,代謝綜合征增加心血管風險的多重危險因素,,,,代 謝 綜 合 征,,IGT/IF

24、G 或2型糖尿病,中心性肥胖,胰 島 素 抵 抗,,,,,血 脂 紊 亂,內皮功能紊亂,纖 溶 異 常,高 血 壓,五.臨床特點及診斷標準：,（二)診斷標準：,五.臨床特點及診斷標準：,（二)診斷標準：,五.臨床特點及診斷標準：,（二)診斷標準：歐洲胰島素抵抗研究組(EGIR),五.臨床特點及診斷標準：,（二)診斷標準：美國臨床內分泌醫(yī)師學會(AACE),五.臨床特點及診斷標準：,中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)(2004),五.臨床特

25、點及診斷標準：,（二)診斷標準： 2005年國際糖尿病聯盟(IDF)發(fā)布了第一個全球性標準,IDF(2005),,強調中心性肥胖為MS診斷前提，腰圍的標準依地區(qū)和種族而定在此基礎上，合并以下任兩項TG ? >150 mg/dL (1.7mmol/L) 或已接受相應治療；HDL-c ? 男性< 40mg/dL (1.03mmol/L)；女性 < 50mg/dL (1.29mmol/L)或已接受相應治療BP?

26、 SBP ≥ 130 mmHg 或DBP≥ 85mmHg，或已接受相應治療，或以前已診斷高血壓；空腹血糖：空腹血糖≥ 100mg/ dL (5.6mmol/L) 或已接受相應治療, 或以前已確定2型糖尿病。如果空腹血糖≥100mg/dL (5.6mmol/L)則強烈推薦口服OGTT，但OGTT不是診斷MS的必需指標。,,六.防治：,（一)肥胖：減肥,采用治療性生活方式改變：戒煙、調整膳食、增加運動。減重目標：6-12月內減重5-10

27、% (二)脂質異常:LDL-C要求達標2.6mmol/L,高危患者要求1.8mmol/L。藥物主要他汀類藥物，現有依洋替米貝（ezetimib)是腸膽固醇吸收抑制劑；TG高，主要用貝特類；HDL-C低，可用煙酸，貝特類。,六.防治：,(三)高血壓:≥140/90mmHg，糖尿病人≤130/80 mmHg， MS的血壓20 μg/min)血壓<120/75mmHg。降壓要達標，六類降壓藥均可用，但大劑量利尿劑和ß-受體

28、阻滯劑有增加IR和致動脈粥樣硬化性脂質異常。 目前建議：噻嗪類利尿藥的劑量宜相對小，β- 受體阻滯劑對已患有CHD者具有心臟保護作用，2型糖尿病者忌用。ACEI和ARB更為有效，宜首選。,六.防治：,(四) IR與高血糖:降低IR的藥物可延緩MS的2型糖尿病發(fā)生,降低CVD的危險。正?？崭寡?lt;5.6mmol/L或餐后2小時血糖<7.8mmol/L。 糖耐量減低（IGT）和空腹血糖調節(jié)受損（IFG）的

29、患者10年之后約有50%發(fā)生糖尿病，故兩者是介于正常和糖尿病之間的中間狀態(tài)。其患者服用二甲雙胍可防止或推遲糖尿病的發(fā)生。胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類，羅格列酮，曲格列酮）有近似作用。 2型糖尿病患者，CVD危險性特別高，應積極應用降糖藥物治療。研究資料表明，HbAIc≤7.0%,CVD事件減少。,六.防治：,(五)促血栓狀態(tài):特征為纖維蛋白原，PAI-1及其他凝血因子增加。阿司匹林（75-325mg/日）可預防血栓事件。