主要組織相容性復合體

1、主要組織相容性復合體(MajHistocompatibilityComplexMHC)免疫遺傳學(immunegeic)是研究機體免疫應答遺傳控制或基因控制的一門學科。Lsteiner于1900年發(fā)現(xiàn)ABO血型系統(tǒng)，開創(chuàng)了免疫遺傳學研究，以后從輸血發(fā)展到器官移植，隨著免疫球蛋白進入分子水平的研究，在一段時期內，免疫遺傳學又主要是研究免疫球蛋白多肽鏈的遺傳標記。目前，機體免疫應答遺傳控制的研究主要集中在以下三方面：一是與主要組織

2、相容性抗原系統(tǒng)連鎖的免疫應答基因，控制著機體對特定抗原產生免疫應答的能力，并通過編碼細胞膜上與免疫應答有關的表面抗原分子或可溶性分子，控制免疫細胞間的相互作用；二是免疫球蛋白和T細胞受體(TCR)等的基因結構和控制，以及免疫球蛋白和TCR的多樣性、同種異型、獨特型的遺傳控制；三是免疫遺傳學還涉及到免疫系統(tǒng)的進化，血型抗原的基因控制，補體、細胞因子、粘附因子、白細胞分化抗體基因的表達和某些遺傳疾病的發(fā)病機制等。1980年授予Snell(

3、1948年發(fā)現(xiàn)小鼠H2系統(tǒng)及其與組織的關系)、Dausset(1958年發(fā)現(xiàn)人類第一個白細胞抗原)、Benacerraf(發(fā)現(xiàn)并證明Ir基因存在于MHC中)諾貝爾醫(yī)學和生理學獎，表彰他們在免疫遺傳學上作出的突出貢獻。Murray和Thomas由于在腎臟和骨髓移植研究中取得的成就，獲得1990年諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。目前免疫遺傳學的研究已深入到基因水平。我國從20世紀70年代開始了對組織配型和臟器移植、HLA和疾病的相關性，以及某些基礎理

4、論方面的研究工作?？梢源竽懙仡A見，21世紀免疫遺傳學發(fā)展的重點，將是以研究免疫應答的遺傳基因控制為中心的免疫遺傳學時代。本章著重討論與免疫學關系密切的主要組織相容性復合體及其有關內容。一、主要組織相容性復合體的概念在20世紀初人們發(fā)現(xiàn)，在不同種屬或同種動物不同系別的個體之間進行正常組織移植，移植物終將被排斥脫落。動物初次接受同種皮膚移植時，通常在移植后15天左右，移植的皮片完全壞死脫落。若從同一供體取皮片，給該動物再次移植時，則進程

5、加速，提前5～6天脫落，說明這種排斥反應有記憶性。但是，如果再次移植的皮片取自另一供體，則排斥反應進程與初次移植時相同，可見這種排斥反應具有特異性。此外，前述移植同一供體皮片所表現(xiàn)的加速排斥現(xiàn)象，可通過淋巴細胞轉移給另一受體。上述移植排斥反應的記憶性、特異性和可轉移性，都是免疫反應的基本特征，故從20世紀40年代起，已確認排斥是一種典型的免疫現(xiàn)象，是由細胞表面的同種異型抗原誘導的，引起這種移植排斥反應的個體特異性抗原叫做移植抗原(tra

6、nsplantationantigen)或稱組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)。這種抗原存在于細胞表面，沒有器官特異性，移植某一組織可導致受體對同一供體其他各種組織的敏感性，說明這種抗原是不同程度地分布在各種組織細胞上。一般同種動物不同個體之間，這種抗原的特異性是互不相同的。但是從同一個卵細胞發(fā)生的攣生兒之間，或同一純系動物的不同個體之間，這種抗原的特異性卻完全相同，說明它是受遺傳基因控制的。進而發(fā)現(xiàn)，

7、這種組織相容性抗原包括許多復雜的抗原，多達20種以上。其中，引起強烈而迅速的移植排斥反應的，稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majhistocompatibilityantigensystem，MHS)，引起弱的移植排斥反應的，稱為次要組織相容性抗原系統(tǒng)(minhistocompatibilityantigensystem)。它們都是由相應基因編碼產生的。編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因包括多個不同的位點，集中分布于各種脊椎動物的某一染色體

8、上的特定區(qū)域，是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復合體(majhistocompatibilitycomplexMHC)。重要的移植抗原都是這個基因復豚鼠(Guineapig)CapoGpLA歐洲兔(Europearabbit)cuRLA家犬(Domesticdog)CafaDLA家貓(Domesticcat)FecaFLA家牛(Domesticcattle)BotaBoLA家豬(Domesticpig)SudoSLA家馬(Do

9、mestichse)EqcaELA家綿羊(Domesticsheep)OvarOLA家山羊(Domesticgoat)CahiGLA二、小鼠主要組織相容性復合體(H2遺傳系統(tǒng))小鼠的主要組織相容性復合體為什么稱為H2(H表示組織相容性，histocompatibility)因為Ger(1936)在鑒定同類系小鼠血型抗原時，發(fā)現(xiàn)了四組紅細胞抗原(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)，其中抗原Ⅱ只存在于某些品系小鼠，而不存在于另一些品系中，經遺傳學分析表明

10、，抗原Ⅱ是按顯性遺傳方式由親代傳給子代，用Ⅱ品系腫瘤移植方法研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ品系小鼠不能排斥Ⅱ品系腫瘤，而Ⅱ品系小鼠卻能排斥Ⅱ品系腫瘤，這提示抗原Ⅱ是一種組織相容性抗原，故定名為H2(histocompatibility2)。以后證實控制抗原Ⅱ的基因與小鼠第17對染色體控制畸型尾的T基因是相連鎖的，故確定H2基因位于第17對染色體上。20世紀50年代以后，用同類系小鼠研究免疫應答的遺傳控制中發(fā)現(xiàn)，H2不僅是編碼與移植排斥反應有關的同種抗原

11、的基因，而且也是編碼免疫應答相關抗原(immuneresponseassociatedantigenIa)的基因。這些基因緊密地連鎖在一起，組成一個復合體，即H2復合體。整個H2系統(tǒng)在第17號染色體上的基因圖距離為0.5cM(分摩，centimgan，cM。即H2K和H2D之間的交換率為1200=0.005)。H2基因系統(tǒng)可以區(qū)分為5個主要區(qū)段：K、I、S、G、D。(一)H2復合體的基因組成小鼠H2復合體定位于第17對染色體的一個狹

12、窄的區(qū)段上，由彼此獨立又緊密連鎖的一些基因組成。它們分別編碼三類分子(或抗原)：①編碼Ⅰ類分子的位點為K和D區(qū)，這類分子與移植排斥反應有關，習慣上把這類分子總稱為Ⅰ類基因產物。近年發(fā)現(xiàn)H2復合體右側的TLa復合體，它們由Qa33、TLa、Qa1三個區(qū)組成，相應基因位點所編碼的分子與Ⅰ類分子的結構十分相似，但它們在組織分布和功能上與K、D區(qū)編碼的抗原不同，確切的功能尚未清楚；②編碼Ⅱ類分子的位點在I區(qū)(注意!非羅馬字)，其中包括A、B、J

13、、E、C等五個亞區(qū)，每一亞區(qū)的基因產物功能各不相同，因Ⅱ類分子與免疫應答有關，故編碼的Ⅱ類分子又稱免疫應答相關抗原(immuneresponseassociatedantigen)，即Ia抗原(或分子)，總稱Ⅱ類基因產物；③編碼Ⅲ類分子(主要為血清補體成分)的為S區(qū)的位點，在小鼠H2復合體內S區(qū)有編碼補體第4成分(C4)、第2成分(C2)、B因子(Bf)及TNF的位點，分別編碼C4、C2、Bf及TNF，和編碼性限蛋白的位點(sexlim