nsaiids進(jìn)展

1、1,抗炎免疫藥理學(xué),概論 非甾體抗炎免疫藥的研究進(jìn)展 甾體抗炎免疫藥的研究進(jìn)展 疾病調(diào)修藥研究進(jìn)展,2,第一章 概論,抗炎免疫藥：指既具有抗炎作用又能影響免疫功能的一大類藥物。主要用于多種伴有免疫功能紊亂的炎癥性疾病的治療。抗炎免疫藥理學(xué)：是研究抗炎免疫藥物的藥理作用及機(jī)制、不良反應(yīng)和臨床應(yīng)用的藥理學(xué)分支學(xué)科。,3,抗炎免疫藥理學(xué)研究范疇：,涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等多門學(xué)科?？寡酌庖咚幚韺W(xué)研究內(nèi)容：建立好完善抗

2、炎免疫藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法揭示炎癥免疫紊亂性疾病的病因和病理機(jī)制 探討抗炎免疫藥物的藥理作用和機(jī)制進(jìn)行臨床療效和安全性評價，指導(dǎo)合理用藥尋找防治炎癥免疫紊亂性疾病有效的新藥,4,一、抗炎免疫藥物研究的理論基礎(chǔ),既往觀點(diǎn)認(rèn)為, 炎癥與免疫是疾病過程中兩個獨(dú)立的過程。近幾年來的研究表明：炎癥和免疫是機(jī)體對異物的兩種不同反應(yīng)．但兩者有著內(nèi)在的聯(lián)系，往往并存于同一病理過程中，相互影響與制約。,5,（一）炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)的關(guān)系,炎癥：是指

3、具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的，由多種細(xì)胞、多種因子參與的復(fù)雜防御反應(yīng)。但炎癥對機(jī)體也有潛在的危害性。免疫反應(yīng)：指由內(nèi)源性或外源性抗原所致的免疫應(yīng)答反應(yīng)（通過細(xì)胞或體液免疫）。免疫系統(tǒng)在功能正常時，對“非己”抗原產(chǎn)生排異效應(yīng)，起到保護(hù)機(jī)體作用；免疫功能失調(diào)時，免疫應(yīng)答可造成機(jī)體組織損傷，導(dǎo)致疾病。,6,炎癥和免疫反應(yīng)二者涉及了許多共同細(xì)胞和介質(zhì)。炎癥反應(yīng)在對機(jī)體造成損傷的同時，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)、對抗致病因子、修復(fù)損傷組織。

4、免疫反應(yīng)在對抗致病因子的同時，也可能通過炎性介質(zhì)、炎癥反應(yīng)引起組織損傷（如超敏反應(yīng)）。,7,Steps of Inflammatory-immunity Response,8,Inflammatory Response Overview,9,巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌,10,中性粒細(xì)胞正在吞噬化膿性鏈球菌,11,掃描電子顯微鏡圖像一個中性粒細(xì)胞（黃色），吞噬了炭疽熱細(xì)菌（橙色）。,12,炎癥刺激引起交感神經(jīng)興奮，促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲

5、腎上腺素、腎上腺素、腺苷、肌苷等，分別作用于：神經(jīng)末梢突觸前膜受體——調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用免疫細(xì)胞上的突觸后膜受體——后者調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞 、血管內(nèi)皮細(xì)胞）的反應(yīng)活性。,13,巨噬細(xì)胞(M?)活化功能增強(qiáng)，但活化過度則可導(dǎo)致功能紊亂:分泌功能增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)而抗原遞呈功能和趨化吞噬能力減弱，導(dǎo)致免疫功能下降。血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)通過表達(dá)多種免疫相關(guān)分子參與或影響免疫過程。細(xì)胞因子還可以引起其他與免疫功能有關(guān)的

6、細(xì)胞因子的合成和釋放，即級聯(lián)效應(yīng)。炎癥過程自始至終都是由許多細(xì)胞因子調(diào)控，細(xì)胞因子也是免疫因子。,14,炎癥與免疫是一個問題的兩個方面！ ——徐叔云教授,15,由于炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，不可分割，故將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。這種分類不僅有助于認(rèn)識此類疾

7、病的作用機(jī)制，有利于此類藥物的開發(fā)研究而且對于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。,16,（二）免疫損傷與疾病,免疫損傷（immune injury）指由免疫應(yīng)答反應(yīng)所致的組織損傷，通常稱為變態(tài)反應(yīng)，或超敏反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)按免疫機(jī)制和臨床特點(diǎn)分為四類：Ｉ型 —— 速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（或過敏反應(yīng)）Ⅱ型 —— 細(xì)胞毒型（或細(xì)胞溶解型）Ⅲ型 —— 免疫復(fù)合物型（或血管炎型）Ⅳ型 —— 遲發(fā)型免疫損傷導(dǎo)致疾病,17,Hyp

8、ersensitive Reactions,General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006,18,1. 自身免疫性疾病,自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是原發(fā)的病理性自身免疫反應(yīng)，指機(jī)體通過免疫反應(yīng)破壞、損傷自身組織和細(xì)胞成分，導(dǎo)致的組織的損害和器官功能障礙所引起的疾病。自身

9、免疫性疾病的組織損傷主要由Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)引起。自身抗體的存在與自身免疫性疾病密切相關(guān)。但自身抗體的存在與自身免疫性疾病并非兩個同等概念。,19,自身免疫性疾病的類型：,非器官（系統(tǒng)性）自身免疫病 自身抗原為多器官、組織的共同抗原，如細(xì)胞核、線粒體等，能引起多器官組織的損害。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。器官特異性自身免疫病 組織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對的某一器官或細(xì)胞。如甲亢、重癥肌無

10、力等。,20,21,2. 移植排斥反應(yīng),在同種異體組織、器官移植時，受者的免疫系統(tǒng)常對移植物產(chǎn)生排異反應(yīng)(transplant rejection)。移植排斥反應(yīng)涉及細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫損傷機(jī)制，都是針對移植物中的人類組織相容抗原 (human leucocyte antigen， HLA，人淋巴細(xì)胞組織相容性抗原) 的反應(yīng)。 供者和受者的HLA差異程度決定了排異反應(yīng)的輕或重。,22,（1）宿主抗移植物反應(yīng)（ host vers

11、us graft reaction，HVGR ）,T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) （2） 移植物抗宿主反應(yīng) (graft versus host reaction，GVHR) 是免疫缺陷患者接受骨髓移植后發(fā)生的一種反應(yīng)。GVHR的程度與供體和受體的HLA差別程度有關(guān)。,23,3.免疫缺陷病,免疫缺陷病(immunodeficiency diseases)是一組由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷引起的

12、疾病。有兩種類型原發(fā)性：先天性免疫缺陷病(congenital immunodeficiency)，與遺傳有關(guān)，多發(fā)生在嬰幼兒繼發(fā)性：獲得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiency)，多因嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)感染、惡性腫瘤、應(yīng)用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起，可發(fā)生在任何年齡。,24,二、研究抗炎免疫藥物的必要性,炎癥免疫性疾病發(fā)病率高，病因或病理機(jī)制多不清楚，且無理想的抗炎免疫藥加快研究影響炎癥免疫反應(yīng)的

13、藥物具有重要的科學(xué)價值和現(xiàn)實(shí)意義。,25,三、抗炎免疫藥分類,非甾體類抗炎免疫藥 (Non-steroidal anti-inflammatory immunty drugs，NSAIIDs)甾體類抗炎免疫藥 (Steroidal anti-inflammatory immunity drugs， SAIIDs ) 疾病調(diào)修藥(Disease modifying drugs，DMDs),26,第二章 非甾體抗炎免疫藥的研究進(jìn)展,

14、非甾體抗炎免疫藥（NSAIIDs）由于此類藥具有糖皮質(zhì)激素類(甾體類) 樣抗炎、抗風(fēng)濕作用,但又與甾體類化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,故此類藥物又稱非甾體抗炎免疫藥 。NSAIIDs 的臨床應(yīng)用非常廣泛。它能有效減輕炎癥性疾病的癥狀與體征。至今為止仍是全球使用最多的藥物之一。,27,一、　NSAIDs 的研究現(xiàn)況,NSAIIDs是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，大多數(shù)還有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物?？寡讬C(jī)制不同于糖皮質(zhì)激素,不含甾核,又稱為非甾體抗炎藥(NS

15、AIIDs)阿司匹林：1899年德國拜耳公司化學(xué)合成了阿司匹林（乙酰水楊酸）。是NSAIIDs第一個產(chǎn)品。阿司匹林是本類藥的代表藥。,28,（一）NSAIIDs作用機(jī)制,傳統(tǒng)的此類藥物包括水楊酸類、丙酸類、乙酸類、滅酸類、喜康類和吡唑酮類等。NSAIIDs主要的共同的作用機(jī)制：抑制體內(nèi)花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶(COX),而抑制前列腺素(PGs)的生物合成。環(huán)氧酶存在同功酶：COX-1、COX-2,29,膜磷脂生成物質(zhì)及其作用

16、及抗炎藥的作用部位,PGI2合成,31,（二）NSAIIDs對兩型COX的選擇性比較的意義,1.評價藥物作用NSAIDs 對COX-2的抑制作用為其治療作用的基礎(chǔ);而對COX-1的抑制則成為其某些不良反應(yīng)的原因;由于傳統(tǒng)藥物均為非選擇性環(huán)氧化酶(COX) 抑制劑,因而都對消化道、腎臟、肝臟和造血系統(tǒng)有不同程度的損害。,32,2.評價藥物不良反應(yīng),對COX抑制作用強(qiáng)弱常以IC50來表示。對COX-1和COX-2抑制作用強(qiáng)弱以公式

17、表示： 比值=（COX-2的）IC50 /（COX-1的）IC50 該比值越小某些不良反應(yīng)越小。3.研制選擇性COX-2抑制劑2002年發(fā)現(xiàn)COX-3——主要在中樞神經(jīng)系 統(tǒng)中表達(dá)，在PG的生物合成具有重要意義——抑制藥對乙酰氨基酚 藥物新靶點(diǎn)？,33,（三）NSAIDs(COX抑制劑)分類,最近根據(jù)酶學(xué)或生物化學(xué)數(shù)據(jù)、生物學(xué)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)等3項(xiàng)指標(biāo)，將COX抑制劑分成4大類 COX-1特異性抑制劑

18、COX非特異性抑制劑 大多數(shù)傳統(tǒng)的NSAIIDsCOX-2傾向性(Preferential)抑制劑 尼美舒利和美羅昔康 COX-2特異性抑制劑 塞來昔布和羅非昔布,34,（四）NSAIDs 基本藥理作用,1.NSAIIDs對炎癥的影響(1)抗炎作用 除苯胺類均有抗炎、抗風(fēng)濕作用對炎癥滲出期效果好可迅速減輕炎癥的紅、腫、熱、痛,明顯緩解風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀不能根除病因，也不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的

19、出現(xiàn)。,35,NSAIDs 抗炎作用與下列因素有關(guān):,①抑制PGs合成 強(qiáng)弱與抑制PGs生成效應(yīng)呈正相關(guān)，且有量效關(guān)系。近來報道還可抑制PG向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)②抑制某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-?B及AP-1而實(shí)現(xiàn)③抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)增加 后者是炎癥反應(yīng)中的一個明顯特征的重要介質(zhì)。④NSAIDs激活熱休克反應(yīng) SA可激活熱休克轉(zhuǎn)錄因子-1 (HSF-1) 而熱休克反應(yīng)則抑制炎癥細(xì)胞的激活及

20、應(yīng)激基因的表達(dá)。,,36,膜磷脂,花生四烯酸,PGs,LT,,,抗炎作用機(jī)制示意圖,,37,(2)對免疫的影響,免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞都能合成PGs PGs對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)常是抑制性的，生理劑量的PGs可抑制絕大部分與T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞免疫功能。NSAIDs通過抑制PGs合成可促進(jìn)相應(yīng)的細(xì)胞免疫功能，并可增加遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。阿司匹林能促進(jìn)干擾素和LI-2生成,38,2.鎮(zhèn)痛作用,中等程度鎮(zhèn)痛作用，對慢性鈍痛效果好，而對急性銳痛無效。不產(chǎn)

21、生欣快感與成癮性NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)制抑制PGs合成：即阻止PGs致痛,又阻其增敏；鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周?？赡苓€有中樞與外周神經(jīng)的抗知覺作用。,39,3.解熱作用,只使發(fā)熱者的體溫降至正常,而對正常體溫沒有影響。內(nèi)熱原使中樞合成與釋放PG↑，PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，將調(diào)定點(diǎn)提高到37℃以上，使產(chǎn)熱↑、散熱↓，因此體溫↑。NSAIDs 抑制中樞COX，減少PGE2的合成，阻斷內(nèi)熱原對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)到正常水平

22、。,40,,體溫調(diào)節(jié)中樞,PGE2,中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞,病原體,毒素及其它,,內(nèi)熱原（IL-1?等）,,,發(fā)熱,產(chǎn)生和釋放,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,,促PG合成,,,下丘腦視前區(qū),41,（五）NSAIIDs的臨床應(yīng)用,1.抗炎解熱鎮(zhèn)痛 適用輕、中度疼痛、各種炎性疾病（急、慢性風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎）抗炎療效與劑量成正比,用至最大耐受量, 應(yīng)防止中毒。 3?5g/d，分4次飯后服急性風(fēng)濕熱用藥后24?48h癥狀明顯

23、緩解,還可作鑒別診斷用。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可緩解癥狀,減輕關(guān)節(jié)損傷,阿司匹林為首選藥。,42,2.抑制血栓形成,小劑量(50?100mg) 能使環(huán)氧酶(COX)活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿豢赡娴匾种蒲“逯械腃OX，而使TXA2生成減少, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成,作用可持續(xù)2?3d。小劑量即顯著減少TXA2而對PGI2 沒有影響 (10倍)用以防治血栓性疾病:預(yù)防心肌梗死和腦血栓形成治療缺血性心臟病,能降低病死率及再梗死率。

24、,43,（六）NSAIIDs的不良反應(yīng),1.胃腸反應(yīng) 一般不適,胃粘膜損傷—與藥物直接刺激,損傷粘膜屏障,抑制內(nèi)源性PG合成,刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)有關(guān)。有報告稱，長期使用非甾體抗炎藥，約有37％的患者發(fā)現(xiàn)有胃腸損傷，有24％的患者會有明顯的潰瘍。餐后服或用腸溶片可減輕或避免消化道潰瘍者禁用,44,2.凝血障礙,不可逆抑制TXA2合成,使TXA2/PGI2下降,抑制血小板聚集,延長出血時間,大劑量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治

25、。有出血傾向者禁用,術(shù)前一周停用3.過敏反應(yīng) 一般反應(yīng)及“阿司匹林哮喘”“阿司匹林哮喘”是因環(huán)氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢,導(dǎo)致支氣管痙攣而誘發(fā)哮喘糖皮質(zhì)激素霧化吸入效好,AD無效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹者禁用,45,5.對腎臟損害,水腫、多尿、腎功能損傷NSAIIDs所致腎衰占所有腎衰患者6 % ,占藥物引起急性腎衰的16 % 。 6. 對肝臟的損害幾乎所有NSAIDs 均可致

26、肝損害，其中對乙酰氨基酚(撲熱息痛) 長期或大劑量服用可致肝壞死。,46,二、NSAIDs 臨床研究新近展,（一）臨床應(yīng)用新近展1. 抗腫瘤作用：從流行病學(xué)、實(shí)驗(yàn)動物學(xué)、臨床研究、分子生物學(xué)等諸多方面的研究發(fā)現(xiàn), NSAIDs 在癌癥的預(yù)防和治療上確實(shí)有一定療效。多種腫瘤的動物和人體都存在COX-2的過度表達(dá)。Cox-2可：上調(diào)腫瘤血管生成的作用上調(diào)肝癌細(xì)胞內(nèi)生性多藥抵抗基因的表達(dá),47,NSAIDs的可能途徑：,1）抑制過高

27、表達(dá)的COX-2 PGS 可促進(jìn)血管生成、促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生生長因子、抑制免疫監(jiān)視及直接的腫瘤刺激作用等。 NSAIDs 特別是選擇性的COX-2 抑制劑, 通過抑制COX-2 減少PG合成,具有逆轉(zhuǎn)腫瘤形成的作用。,48,2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡與腫瘤有密切關(guān)系，腫瘤不僅是細(xì)胞增殖和分化異常的疾病，也是細(xì)胞凋亡異常的疾病。大量實(shí)驗(yàn)證明,NSAIDs 能夠影響凋亡相關(guān)基因或蛋白,使促進(jìn)凋亡基因P53、Bax 等表達(dá)上調(diào),而抑制

28、凋亡基因如Bcl-2 蛋白表達(dá)下調(diào),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤生長。近年大量研究表明NSAIDs能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡而對機(jī)體起到化學(xué)保護(hù)作用。,49,3）抑制NF-κB 的激活,NF-κB 與炎癥及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究證實(shí)非甾體類抗炎藥抗癌機(jī)制之一與抑制NF-κB 活性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：由NF-κB 調(diào)節(jié)的COX-2 促進(jìn)劑可被CSC ( cigarettesmoke condensate) 激活,塞來昔布可阻抑其

29、激活過程。CSC 誘導(dǎo)的NF2κB 調(diào)節(jié)蛋白,COX22 ,cyclin D1 等的表達(dá)也可被塞來昔布所阻斷。提示塞來昔布的腫瘤化學(xué)預(yù)防作用部分是通過抑制NF-κB 和NF-κB 調(diào)節(jié)的基因表達(dá)所產(chǎn)生的,這也是其抗炎抗增殖作用的基礎(chǔ)。,50,4) NSAIDs抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移,腫瘤細(xì)胞分泌的多種蛋白酶類對基質(zhì)膜的多種成分可起降解破壞作用，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 是降解基膜主要成分Ⅳ型膠原的關(guān)鍵酶，在腫瘤侵

30、襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。 阿司匹林可抑制EB病毒潛伏膜蛋白1誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)，而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。蘇林酸可以抑制COX-2表達(dá)，故可能使E-鈣粘附素上調(diào)并改變細(xì)胞間粘附力而抑制侵襲。,51,NSAIDs在防治癌癥的種類上也從以前的大腸癌擴(kuò)展到胰腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等多個器官的腫瘤 美國FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)塞來昔布(celecoxib) 用于治療家族性腺瘤性息肉。,52,2. 用于Alzheimer病,大量回顧性研究表明服用

31、NSAIDs 的關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者其AD發(fā)病率明顯低于相同年齡組AD 發(fā)病率。AD 的一個特征性病理變化是大腦皮層中存在β2淀粉樣蛋白(β2amyloid ,β2AP) , β2AP 可以增強(qiáng)各種傷害性刺激的損傷作用和細(xì)胞因子引起的炎性反應(yīng),這些炎癥反應(yīng)可引起神經(jīng)元的嚴(yán)重病變,從而誘導(dǎo)更多的神經(jīng)元的凋亡而產(chǎn)生更多的病灶,形成一個不斷加強(qiáng)的自身毒性環(huán)路。 1）分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)COX-2是神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)酶并在AD 大腦病變區(qū)域的

32、基因表達(dá)上調(diào)。,53,NSAIDs 選擇性COX-2 抑制劑通過抑制COX-2 的基因表達(dá)，而有效地控制了炎癥病理過程的發(fā)生發(fā)展，從而在預(yù)防控制AD 中發(fā)揮作用。 2）涉及AD 病因的另一種理論是自由基理論，Rich 等認(rèn)為NSAIDs 對羥基團(tuán)有粘附作用可消除自由基，從而可以減輕AD 的炎性反應(yīng)。卒中和癡呆老年患者服用100mg/d阿司匹林后，其知覺度一年可恢復(fù)17~20%。由于AD 的發(fā)病機(jī)制尚未確定, NSAIDs 用于治

33、療AD 還不成熟,但這為AD 的臨床治療提供了新思路。,54,3. 減輕腦損傷后的炎癥,對抗腦損傷后PAF誘生COX-2所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng) 4.非甾體抗炎藥在眼科中的應(yīng)用非甾體抗炎藥抑制COX-2表達(dá)阻止炎癥介質(zhì)對眼部刺激及損害，發(fā)揮較強(qiáng)的抗過敏、緩解瘙癢、消炎及止痛作用；而且NSAIDS還具有抑制手術(shù)誘發(fā)縮瞳的作用，在手術(shù)中能維持瞳孔擴(kuò)大。降低白內(nèi)障的發(fā)生率 阿司匹林抑制COX-2表達(dá)，可使白內(nèi)障發(fā)生率減少50%以上,55,5）防

34、止早產(chǎn),近期的研究發(fā)現(xiàn)COX-2 也有結(jié)構(gòu)型, COX-2 產(chǎn)生的PGI2 、PGE2 在受精、卵裂、胚囊植入過程中發(fā)揮重要作用,能夠啟動和維持產(chǎn)程 。且在分娩過程中,COX-1 催化合成的前列腺素有促進(jìn)子宮收縮的作用?；谝陨系睦碚撗芯?非選擇性的NSAIDs 恰好可以雙管齊下,有效抑制COX-1 和COX-2 的作用,在防止早產(chǎn)中發(fā)揮積極作用。但目前這方面的研究報道還很少。,56,（二）NSAIIDs的開發(fā)研制新近展,為減少NS

35、AIIDs 諸多不良反應(yīng),近年來國內(nèi)外都致力于NSAIIDs 的開發(fā)研制。研究動向:改良劑型開發(fā)新藥,57,1.改良劑型,如各種控釋劑、緩釋劑、腸溶劑、透皮吸收劑及乳膠劑等相繼問世。許多NSAIIDs 老藥改用新劑型后療效增強(qiáng)、毒性減少并能達(dá)到定時、定量、高效和長效之用藥目的。然而由于NSAIIDs 的作用機(jī)制未變,故各種不良反應(yīng)或輕或重依然存在。,58,2.開發(fā)新藥,近年研發(fā)的藥物重要方向有：選擇性的COX - 2 抑制劑

36、 NSAIDs 前體藥物 NO 供體型NSAIDs (NO- NSAIDs),59,1） 選擇性的COX - 2 抑制劑,（1）選擇性的NSAIDs的應(yīng)用與評價通過改變NSAID的化學(xué)結(jié)構(gòu)，提高對COX-2的選擇性抑制，達(dá)到增強(qiáng)其抗炎止痛作用，減少不良反應(yīng)之目的。 如:美洛昔康、萘丁美酮等，則對炎癥局部的COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)，明顯增強(qiáng)了抗炎作用，降低了不良反應(yīng)。,60,尼美舒利(nimesulide）,高度選擇抑制COX

37、-2的作用,故抗炎作用強(qiáng)而副作用較小，且抗過敏。還可抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基,減輕炎癥時氧自由基導(dǎo)致的組織損害(以軟骨組織最明顯) ,并能抑制組胺釋放和白三烯合成,因而具有較強(qiáng)抗炎、鎮(zhèn)痛作用。常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)的治療。偶有消化系統(tǒng)反應(yīng)，輕微而短暫。本品偶見有肝毒性反應(yīng) (與特異性體質(zhì)有關(guān),與劑量無關(guān)) 。,61,美洛昔康,是吡羅昔康的衍生物,其抑制COX- 2較抑制COX- 1的作用強(qiáng)10~70

38、 倍。胃腸道和腎臟毒性小,耐受性好,安全性高對炎癥疼痛具有強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛作用,多用于骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)本品可抑制非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 、直腸和結(jié)腸癌的發(fā)展(抑制癌血管形成,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡)而對小細(xì)胞肺癌(SCLC)無作用,62,選擇性環(huán)氧酶-2 抑制藥,1998年和1999年，根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX－2抑制劑塞來昔布(第一個)——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)CO

39、X-2特異性抑制劑具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，且較少出現(xiàn)傳統(tǒng)NSAIID所誘發(fā)的潰瘍和上消化道出血等胃粘膜不良反應(yīng)，也不具有抑制血小板功能的作用。自上市,全球已經(jīng)有8400萬人服用過萬絡(luò)。,63,塞來昔布 （西樂葆）,體外測定，本品對COX- 2的抑制比COX- 1的抑制作用強(qiáng)375 倍。治療濃度對COX- 1抑制不明顯，不影響TXA2合成，但抑制PGI2合成。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，及術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)?？?/p>

40、阻止93 %的受試動物的結(jié)腸腫瘤發(fā)展,能促進(jìn)結(jié)腸癌患者癌細(xì)胞凋亡,但對正常細(xì)胞無影響。抗炎鎮(zhèn)痛時,對胃腸道不良反應(yīng)小于其他NSAIDs。因抑制PGI2合成，有血栓形成傾向者慎用。磺胺過敏者禁用。,64,羅非昔布 （萬絡(luò)）,體外測定,其抑制COX- 2的作用較抑制COX- 1 > 800倍常規(guī)治療劑量對COX- 1幾乎無抑制作用,故對胃腸道和腎臟的損害作用極??；每日用量超過50mg ,也可引起胃腸道不良反應(yīng)抑制PGI2合成，

41、不抑制血小板聚集。主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎和急性疼痛羅非昔布組患者心血管不良事件(主要是心肌梗死) 和肢體水腫的發(fā)生率高于安慰劑組和其他NSAIIDs 對照組。,65,（2）正確認(rèn)識COX－2抑制劑,2000年11月發(fā)表的VIGOR（羅非昔布胃腸道終點(diǎn)研究）大型隨機(jī)對照研究顯示：長期應(yīng)用羅非昔布的患者與應(yīng)用傳統(tǒng)NSAID（萘普生）者相比:發(fā)生上消化道出血的危險顯著降低但發(fā)生心肌梗死的危險卻顯著增加。,66,環(huán)氧化酶－2抑制劑存在安全

42、隱患被評為2004年健康領(lǐng)域10大新聞事件 環(huán)氧化酶－2抑制劑被陰云籠罩始于萬絡(luò),67,2004年8月25日，F(xiàn)DA藥物安全部的學(xué)者在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險處理國際會議上，公布了令人吃驚的結(jié)果：發(fā)現(xiàn)服用羅非昔布（萬絡(luò)）超過標(biāo)準(zhǔn)劑量（每天小于25mg），大劑量萬絡(luò)的服用者與不使用的人相比，患心肌梗塞和心臟猝死的危險增加了3倍。在臨床研究表明萬絡(luò)會增加服用者心血管病的患病率后，默克公司于2004年12月全球召回萬絡(luò)。,68,（

43、3）環(huán)氧化酶－2抑制劑增加心血管不良事件的可能原因,可能由于COX-2特異性抑制劑在阻斷全身性前列環(huán)素（PGI2）產(chǎn)生的同時，并不能抑制血栓素A2（TXA2）生成，有可能會打破體內(nèi)促血栓形成和抗血栓之間的平衡.TXA2----PGI2平衡 血小板:Cox-1和TXA2合成酶→TXA2 →血栓形成 血管內(nèi)膜: Cox-2和PGI2合成酶→PGI2

44、 →抑制血小板聚集因而有人推論這類藥物有可能增加心血管不良事件如心肌梗死的發(fā)生危險,69,賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn):,給予伐地昔布的患者出現(xiàn)心血管不良事件的幾率比安慰劑對照組患者高3倍。指出：COX-2是前列環(huán)素（PGI2）產(chǎn)生的主要來源，而PGI2能保護(hù)心臟免遭那些能激活凝血系統(tǒng)、硬化動脈和升高血壓的多種因素的影響。當(dāng)COX-2被抑制，PGI2的心臟保護(hù)功能有可能遭到削弱，患者則更易出現(xiàn)

45、心血管不良反應(yīng)。,70,伐地昔布＋阿司匹林 增加血栓形成危險,研究人員分析認(rèn)為：小劑量阿司匹林可以通過阻斷COX-1來減少血栓烷（TXA2）的生成，從而延緩了動脈粥樣硬化的過程，并最終起到預(yù)防心臟病和卒中發(fā)生的作用。當(dāng)加用COX-2抑制劑后，COX-1和COX-2間已形成的平衡將發(fā)生改變，動脈斑塊的穩(wěn)定性將下降，更容易破裂形成活動性血栓，阿司匹林的心臟保護(hù)作用將因此而減弱。這一結(jié)果增加了危險性血栓形成的機(jī)會，并有可能最終導(dǎo)致心臟病或卒

46、中的發(fā)生。,71,（4）COX－2抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛作用無可替代,骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是老年人致殘的頭號原因，而傳統(tǒng)NSAIDs在治療關(guān)節(jié)炎的同時，胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的5?15倍。對于COX－2選擇性抑制劑來說，最重要的是它比傳統(tǒng)NSAIDs能夠帶來更多的益處，尤其是減少對胃腸道的副作用。對130萬老年關(guān)節(jié)炎病人的研究顯示，塞來昔布導(dǎo)致消化道出血住院的危險性，比用NSAIDs低4倍，與安慰劑相當(dāng)。同時有大量研究顯示它擁

47、有良好的心血管安全性。美國疼痛學(xué)會推薦塞來昔布作為中、重度關(guān)節(jié)炎的首選治療藥物。,72,（5）針對對COX-2抑制劑的安全措施,①缺血性心臟病或卒中病人禁用COX-2抑制劑；②有心臟病危險因素（例如高血壓、高血脂、糖尿病和吸煙者）和外周動脈疾病的病人使用COX-2抑制劑要謹(jǐn)慎；③鑒于使用COX-2抑制劑與心血管病發(fā)病危險增高有關(guān)，建議醫(yī)師使用最低有效劑量，療程盡可能縮短。FDA還認(rèn)為包括COX-2抑制劑在內(nèi)的所有非甾體消炎藥的藥物

48、標(biāo)簽都需要增加一個可能引發(fā)心血管疾病風(fēng)險的黑框警告性事項(xiàng)。,73,（6）COX－2抑制劑有待進(jìn)一步認(rèn)識,專家認(rèn)為，人們對特異性COX－2抑制劑的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，阻斷COX－2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。 研究表明，COX－1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用。不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX－1和COX－2為推動抗炎藥物治療的新發(fā)展，在對該類藥物作評價時仍應(yīng)以臨床療效和安全性為基本依據(jù),74,注意：,

49、任何藥物在能夠給病人帶來益處的同時，也有副作用醫(yī)生必須根據(jù)患者的實(shí)際病情，綜合考慮每一種藥物給患者帶來的利益和風(fēng)險同時要以對患者高度負(fù)責(zé)的精神緊密追蹤最新的藥物臨床研究成果,75,2） NSAIDs 前體藥物,大多數(shù)傳統(tǒng)的NSAIDs 分子結(jié)構(gòu)中含有-COOH 及- OH ,有些含有堿性N 原子。利用這些基團(tuán)可以設(shè)計(jì)成酯類、醚類、鹽類等前體藥物。前體藥物在胃腸道較穩(wěn)定,消化道反應(yīng)輕微。撲炎痛1 是阿司匹林與撲熱息痛形成的酯類前藥

50、萘丁美酮(nabumetone) 15 是一個具有酮型結(jié)構(gòu)的前藥?？诜笤隗w內(nèi)轉(zhuǎn)變成6 - 甲氧基- 2 -萘乙酸(6 - MNA) 16 ,產(chǎn)生藥理作用,被認(rèn)為是目前最安全的NSAIDs 之一。該藥本身是非酸型的NSAIDs ,活性代謝物6 - MNA 無肝腸循環(huán),幾乎全部由尿排出,胃腸道反應(yīng)很小。,76,3） NO 供體型NSAIDs (NO- NSAIDs),這類藥物是基于一氧化氮(NO ) 藥理學(xué)研究的基礎(chǔ), 根據(jù)拼合原理發(fā)展

51、起來 。硝酸酯類、亞硝酸鹽類、S巰基谷胱甘肽都是 NO 適宜的供體, 與阿司匹林等傳統(tǒng) NSAIDs 結(jié)合,進(jìn)入體內(nèi)后釋放出 NO 和 NSAIDs ,又叫作一氧化氮釋放型NSAIDs 。其中 NSAIDs 可在體內(nèi)通過抑制 COX 活性發(fā)揮抗炎作用而 NO 通過抑制噬中性粒細(xì)胞聚集、增加粘膜血流量促進(jìn)粘液分泌, 減少自由基產(chǎn)生等, 在胃腸道起到PG 相同的胃腸粘膜保護(hù)作用, 從而減少傳統(tǒng) NSAIDs 的胃腸道ADR。,77,一

52、氧化氮釋放型 NSAIDs,例如:NO-雙氯滅痛、NO-Asprin 等都顯示良好的抗炎作用。無論小劑量短期給藥還是連續(xù)給藥, 這些 NO 釋放型衍生物都能有效降低胃腸道副作用, 甚至對用藥前已存在的潰瘍也有一定愈合作用。NO 釋放型 NSAIDs 是未來 NSAIDs 類的主要代表藥物。,78,三、研究前景及展望,目前研究的 NSAIDs 以不抑制 PG 合成, 而主要影響 PG 致炎作用為目標(biāo)。理想的 NSAIDs 應(yīng)該對 P

53、G 和白三烯的致炎作用有雙重拮抗作用。合成了一些加寬干擾炎癥反應(yīng)過程環(huán)節(jié)的藥物，從而亦增強(qiáng)了其抗炎作用,79,（一）5-LOX/ COX抑制劑,常用非甾體抗炎藥主要的副作用是胃潰瘍,它可能由于抑制了前列腺素的產(chǎn)生,且相對增加由5-LOX 途徑產(chǎn)生的LT ,吸引炎細(xì)胞,產(chǎn)生局部炎癥,并可導(dǎo)致潰瘍的產(chǎn)生。替泊沙林(tepoxalin) 是一種新的同時具有抑制COX和LOX作用的抗炎藥物,現(xiàn)已進(jìn)行臨床試驗(yàn)。膝關(guān)節(jié)病患者口服替泊沙林50mg

54、 2 次或200mg 2次能降低LT 及TXB2 的釋放,疼痛明顯減輕,并且無明顯副作用.,80,替尼達(dá)普(tenidap),為環(huán)氧化酶、脂氧酶雙重抑制劑，能又可抑制單核與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF功能?？裳杆佟⒊志玫亟档脱装Y局部尖銳反應(yīng)物血清淀粉樣蛋白A(SAA)的生成，而增強(qiáng)了抗炎作用目前發(fā)現(xiàn)該藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效明顯優(yōu)于雙氯芬酸和萘普生，而與口服金制劑加雙氯芬酸或羥氯喹加吡羅昔康聯(lián)合療法相當(dāng)。。,

55、81,（二）白三烯抑制劑和受體拮抗劑,LT 是通過5-脂氧合酶(5-LOX) 的代謝而產(chǎn)生的,是一類高活性的炎癥介質(zhì)。LTB4是中性粒細(xì)胞趨化因子; LTC4,LTD4,　　LTE4具有慢反應(yīng)效應(yīng)。LTB4 ,LTC4 及LTD4 是支氣管哮喘的關(guān)鍵性炎癥介質(zhì),它們可從多種炎細(xì)胞中釋放,產(chǎn)生支氣管收縮,細(xì)胞趨化,促進(jìn)血管通透性、粘液分泌和支氣管高反應(yīng)性的增加。新近研究的5-LOX抑制劑和半胱氨酰白三烯(CysLT)受體拮抗劑均能減

56、輕哮喘癥狀、改善肺功能等。,82,1. 5-LOX 選擇性抑制劑,齊留通 (zileuton , AA861) 是一個鐵配體的5-LOX 選擇性抑制劑、ZD 2138 (非氧化還原型5-LOX 選擇性抑制劑) 和MK-886(5-LOX活化蛋白抑制劑) 均能抑制抗原誘導(dǎo)豚鼠釋出LT 和減輕肺的阻力增加。齊留通及ZD 2138 能抑制鈣離子載體A23178 誘導(dǎo)大鼠腹腔巨噬細(xì)胞LTB4 的生成,對12-羥基花生四烯酸(12-HETE)

57、 有輕度的抑制作用。兩者還能降低猴受抗原攻擊后支氣管肺泡沖洗液中的LTE4 水平、減少中性粒細(xì)胞數(shù)目和降低IL-6 及IL-8 的水平 .,83,2.谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是LT 代謝過程中的一種酶,它可將LTA4 代謝成LTC4 ,如酶被抑制則LTC4 ,LTD4 ,LTE4 等的生成亦受到抑制U60527 通過抑制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶選擇性地抑制LTC4 ,LTD4 及LTE4 的合成,且不影響環(huán)氧合酶(COX) 的活性,

58、可望能用于防治哮喘等速發(fā)性過敏反應(yīng)性疾病。,84,（三）LT受體拮抗劑,在人肺、支氣管及外周血細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)CysLT1 受體。正常人肺中只有在平滑肌細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞中有CysLT1 受體的mRNA 表達(dá),它主要介導(dǎo)LTD4及LTE4 的反應(yīng); 而在人氣道平滑肌中并未發(fā)現(xiàn)。CysLT2 受體主要介導(dǎo)LTC4 的反應(yīng)。1. CysLT1 受體拮抗劑　這類受體拮抗劑主要拮抗LTD4 及LTE4 。它兼具抗炎(對LT 引起的炎癥反應(yīng)有拮

59、抗作用) 和擴(kuò)張支氣管的作用(對LT 誘導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮有擴(kuò)張作用,而不影響平滑肌對β2 受體激動劑的反應(yīng)) 。,85,普侖司特(pranlukast),為CysLT1 受體選擇性競爭性拮抗劑, 阻斷LTD4 ,LTE4 及抗原誘導(dǎo)的支氣管收縮,減輕肺部炎癥的一些指征等 口服普侖司特450 mg ,1 日2 次,能減輕過敏原誘導(dǎo)早期、晚期氣道反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性;抑制支氣管哮喘病人血中嗜酸性細(xì)胞的活性。此外,普侖司特亦能抑制由C