第九章 藥物相互作用

1、第九章 藥物相互作用,廣義的藥物相互作用 指兩種或兩種以上藥物在體外產 生的物理和化學變化，及在體內由 這些變化造成的藥理作用改變。,狹義的藥物相互作用 指體內藥物之間所產生的藥動 學和藥效學改變→藥物的藥理作用 ↑或↓的現象。,1.藥劑學相互作用： 指合用的藥物發(fā)生直接物理或化 學反應→藥物作用改變。,2.藥動學相互作用： 兩種藥物合用，一種藥物在體內的吸 收、分布

2、、代謝和排泄過程受到另一種藥物影響，使其在作用部位濃度↑或↓ →藥效改變或產生ADR。,3.藥效學相互作用： 兩種合用的藥物作用于同一受體 或不同受體上產生相加、協同或拮 抗效應。,藥動學相互作用: 單向相互作用: 藥物A與藥物B聯合應用，A使B的吸收、 分布、代謝或消除起變化，而B對A無 作用。 雙向相互作用: A作用于B的同時，B也對A有作用。 以下式表示: 單向：A→B（↓或↑）

3、 雙向：A（↓或↑） B（↓或↑）,藥動學相互作用：①影響藥物吸收；②影響藥物血漿蛋白結合；③藥酶誘導；④藥酶抑制；⑤競爭排泌；⑥影響藥物重吸收等。,影響藥物吸收相互作用 口服給藥影響因素:(1)甲氧氯普胺→胃腸蠕動↑→吸收↓→療效↓。(2)抗膽堿藥→胃腸蠕動↓→藥物在吸收部位潴留時間↑→吸收↑，療效↑；,(3)消化液及其pH改變　 硝酸甘油（含服）需唾液溶解和吸收。 抗膽堿藥→唾液分泌↓→吸

4、收↓。,弱酸藥在pH較低時吸收好，并用 制酸藥則吸收↓。 抗膽堿藥、H2-R阻滯藥、奧美拉 唑→胃酸分泌↓→弱酸藥吸收↓。,競爭血漿蛋白 1、藥物與血漿蛋白結合 藥物（D）+ 蛋白（P）→D－P，不能跨膜進入組織,無活性。為可逆結合， D－P可釋出活性游離藥物。 D＋P ←→ D－P,某些藥物蛋白結合率:保泰松98％巴比妥20％吲哚美辛90％磺胺二甲嘧啶30％華法林95％磺胺嘧啶45％

5、甲苯磺丁脲95％,血漿白蛋白低下，藥物不能充分與蛋白結合或相互作用使結合率↓→游離型↑→組織分布↑→效應↑。,2、競爭血漿蛋白結合 兩藥合用，結合力強的（D1）占據 血漿蛋白→結合力弱的（D2）與血漿 蛋白結合↓。 或D1使D2自結合物中置換→D2游 離↑→效應↑。 競爭結合和置換表示： D1＋D2＋P→D1－P＋D2 D2－P＋D1→D1－P＋D2,競爭結合發(fā)生在蛋白結合率高的藥物才

6、 有意義。 甲苯磺丁脲蛋白合率為95％，游離型為5％。若結合率降為90％，游離型即為10％，增加1倍→藥效明顯↑。 磺胺二甲嘧啶，結合率30％，游離型70 ％，結合率即使由30％降為15％，游離 型增至85％，只增高約20％，藥效變化 不大。,水合氯醛 氯貝丁酯依他尼酸 萘啶酸甲芬那酸 吲哚美辛二氮嗪 阿司匹林保泰松 長效磺胺 蛋白結合率高。

7、與口服降糖藥、口服 抗凝藥、抗腫瘤藥（如MTX）等合用 →后者游離↑→意外。,抑制藥物代謝酶作用 1、藥物代謝　 藥物經肝藥酶代謝，使藥物轉化為無活性或低活性代謝物。 少數前體藥轉化為有活性物。,2、酶抑藥物相互作用　 肝藥酶抑制藥→其他藥代謝↓， 消除↓，血藥濃度↑，藥效↑，易中 毒。,3、肝藥酶抑制藥　 別嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、

8、右丙氧芬、地爾硫卓、乙醇（中毒時）、紅霉素、丙米嗪、異煙肼、酮康唑、美托洛爾、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕藥、羥保泰松、奮乃靜、保泰松、伯氨喹、普萘洛爾、奎尼丁、丙戊酸鈉、磺吡酮、磺胺藥、硫利達嗪、甲氧芐胺、維拉帕米等。,4、誘導藥物代謝酶（酶促作用） 肝藥酶誘導藥→其他藥代謝↑→效應↓。 酶促藥使前體藥轉化為活性物→效應↑。,肝藥酶誘導藥：巴比妥類、卡馬西平、乙醇、氨魯米特、灰黃霉素、氨甲丙酯、苯妥英

9、鈉、格魯米特、利福平等。,競爭排泌 1、腎排泄　 許多藥物或其代謝物經腎小球濾過,或經腎小管分泌入原尿。原尿內藥物一部分由腎小管重吸收入血，大部隨尿排出。,2、競爭排泌 兩相同機制排泌藥聯用→排泌部位競爭。易排泌藥占了孔道，→不易排泌藥排出↓→效應↑。 丙磺舒→青霉素、頭孢菌素類排泄↓→效應↑； 丙磺舒→甲氨蝶呤（MTX）排泄↓→毒性↑。,影響藥物重吸收 1、弱電解

10、質分子透膜重吸收 進入原尿藥，多數以被動轉運重吸收。被動透膜與藥物分子電離狀態(tài)有關。離子態(tài)藥物脂溶性差,易被細胞膜吸附,不能透膜重吸收，分子態(tài)則能。,血漿pH7.4，相對穩(wěn)定。外來酸或堿進入血液，血漿緩沖系統(tǒng)即加以調節(jié)。多余酸或堿可排泌進入尿液而影響尿pH。 某些食物也可影響尿pH值。,2、尿液pH對弱電解質類藥重吸收影響 酸類藥在溶液中有下列平衡： HA ←→ H+＋A- H+對平

11、衡起重要作用。 pH低（ H+多)，平衡向左移，其中弱酸分子↑而離子（鹽）↓。 pH高（H+少），平衡向右移，弱酸多以鹽存在，而游離酸分子相對↓。,弱堿在溶液中有如下平衡： BH ←→B＋H BH ←→ H+ ＋B- BH 為弱堿鹽（離子）；B為弱堿（分子） 隨H+增多（pH↓）弱堿的離子態(tài)相應↑，而H+↓（pH↑）則分子態(tài)相應↑。,弱電解質類藥透膜取決于膜兩側體

12、液pH差。當尿液pH＞血液pH時：弱酸排出↑，弱堿重吸收↑而潴留。當尿液pH＜血液pH時；弱堿加速排出，而弱酸潴留。,3、應用示例 鹽酸、氯化銨是酸化尿液標準藥→尿液pH降為5左右→弱堿類藥排泄↑，弱酸類潴留。 碳酸氫鈉使尿液pH上升至8左右→弱酸類藥排泄↑，弱堿類潴留。,4　掩蓋不良反應(ADR) 指當使用某種藥物出現ADR，同 用的其他藥掩蓋了ADR癥狀。 掩蓋ADR給患者以

13、虛假的自我良好感覺，而不減輕ADR嚴重性。,掩蓋ADR實例： 抗組胺藥可掩蓋氨基苷類引起 的眩暈，而不減輕其耳毒性。 掩蓋ADR可加重ADR危害性， →嚴重后果。,藥效學的相互作用 1.藥效學相互作用引起藥效變化 作用性質相同藥物聯用，效應增強 （相加、協同）； 作用性質相反藥物聯用，藥效減弱 （拮抗）。 藥效學相互作用有: 相加

14、 協同 拮抗,(1)　相加　 兩性質相同藥聯用產生的效應相 等或接近兩藥單用效應之和。 設A、B藥效應各為1，則： A（1）＋B（1）≌ 2 (2)　協同　 又稱增效。兩藥聯用的效應超過兩 者之和。表示為： A（1）＋B（1）＞2,(3)　拮抗　兩藥聯用產生的效應＜單用效應。如A,B藥的效應各為1，表示為： A（1）＋B（1）＜

15、1,藥效學相互作用：（1）與受體結合的競爭：阿托品拮抗M-R激動劑；普萘洛爾拮抗β-R激動劑；酚妥拉明拮抗α-R激動劑；納絡酮拮抗嗎啡-R激動劑。,藥效學相互作用：（2）敏感化現象：一種藥可使組織或 受體對另一藥物的敏感性↑,稱~。 排鉀利尿藥→血鉀↓→心臟對強心苷敏化，易發(fā)心律失常。 利血平或胍乙啶→腎上腺素-R發(fā) 生類似去神經超敏現象→去甲腎上腺素或腎上腺素升壓作用↑。,藥效學

16、相互作用：（3）神經遞質影響： 單按氧化酶抑制劑（MAOI）如優(yōu)降寧+麻黃堿、間羥胺→去甲上腺素釋放↑→血壓↑，高血壓危象。 MAOI+三環(huán)抗抑郁藥、左旋多巴→高血壓危象。,藥效學相互作用： （4）藥理效應的協同： 效應相同兩藥合用，效應可協同，應減量，否則毒性↑。 阿托品+氯丙嗪→膽堿能N功能 低下中毒癥狀； 氨基苷類+硫酸鎂→呼吸麻痹。,藥效學不

17、良反應（1）雙異丙吡胺+β-R阻滯藥 均有負性肌力﹑負性心率和負性傳導 作用，合用可致竇性心動過緩和傳導 阻滯，甚至停搏。,（2）紅霉素+阿司匹林均有耳毒性，單用不明顯。聯用易致耳鳴、聽力↓。氨基苷類+呋塞米→耳毒性↑。,（3）氯丙嗪+腎上腺素（Adr）：氯丙嗪→α-R阻滯→ Adr升壓作用翻轉為降壓。 氯丙嗪中毒致血壓過低，誤用Adr搶救→血壓劇降。,（4）氯丙嗪+安坦：氯丙嗪→錐體外系反應。

18、安坦有中樞抗膽堿作用→該反應↓。 氯丙嗪也具抗膽堿作用。聯用→外周抗膽堿作用↑，其他副作用↑。,（5）降糖藥→低血糖→心悸、出汗。 普萘洛爾可掩蓋這些反應。 降糖藥應避免與普萘洛爾聯用。 因β-R阻斷藥→肝糖原分解↓→ 低血糖加重。因阻斷心臟β1-R而無心 悸反應。,嚴重的不良藥物相互作用,藥物相互作用所致嚴重ADR,高血壓危象 嚴重低血壓反應 心律

19、失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反應 嚴重骨髓抑制 聽力反應,高血壓危象,單胺氧化酶抑制劑（優(yōu)降寧）與擬腎上腺素藥、多巴胺、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用→高血壓危象。,嚴重低血壓反應,氯丙嗪+氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸→嚴重低血壓。普萘洛爾+氯丙嗪或哌唑嗪，降壓明顯↑。,心律失常,強心苷+排鉀利尿藥、糖皮質激素或利血平→心律失常?？岫?氯丙嗪→室性心動過速。維拉帕米+β-R阻斷藥→心動過緩、低血壓

20、、房室傳導阻滯、心衰、甚至心臟停搏。,出 血,香豆素類與消膽胺、氨基苷類、阿司匹林、西米替丁等合用→出血。 肝素+阿司匹林、雙嘧達莫→出血。肝素+利尿酸→胃腸道出血。,呼吸麻痹,氨基苷類+全麻藥、普魯卡因、琥珀膽堿、硫酸鎂→呼吸麻痹。利多卡因+琥珀膽堿→呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶，與琥珀膽堿合用→呼吸麻痹。,低血糖反應,降糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，后者可將降糖藥置換→降糖作用↑

21、→低血糖。氯霉素、保泰松→肝藥酶抑制→甲苯磺丁脲代謝↓→降糖作用↑→低血糖。降糖藥不宜與普萘洛爾合用，因后者可加重低血糖反應，并掩蓋低血糖先兆征象。,嚴重骨髓抑制,甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對骨髓抑制↑→全血細胞↓。別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用。如合用，必須減量。,聽力反應,依他尼酸、呋塞米+氨基苷類→聽神經損害相加，耳聾↑。氨基苷類+抗組胺藥，后者可掩蓋前者所致耳鳴

22、，不易及時發(fā)覺，后果嚴重。,下列病人易發(fā)不良相互作用,老年病人；服用多種藥物者；肝腎病者；患急性病如貧血、哮喘、心衰、肺炎等；,病情不穩(wěn)定如心律失常、糖尿病、癲癇；需長期用藥者，如阿狄森病、臟器移植；服用幾個醫(yī)生處方藥物的。,醫(yī)師開方時應遵循的原則,能用一種藥物就不要用兩種藥物,有益的相互作用,有益相互作用　 聯合用藥治療作用↑或副作用↓。（1）多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴）→左旋多巴在外周脫羧↓。兩者合用→左旋多巴

23、進入中樞↑, 療效↑，外周ADR↓。,（2）甲氧芐啶（TMP）使磺胺增效。 （3）阿托品+嗎啡→嗎啡S-M痙攣 作用↓,鎮(zhèn)痛↑。,食物與藥物相互作用,,一、乙醇對藥物影 ㈠ 影響藥物吸收 飲酒→煙酸、Vit B 、地高辛吸收↓。 飲酒→胃粘膜血流↓→藥物吸收↓。 乙醇→緩釋劑溶解↑ →藥效↑或中毒。,,㈡ 影響藥物代謝酶 ⒈ 誘導肝藥酶：

24、 飲酒初期→肝藥酶活性↑→苯巴比妥、 華法林等代謝↑→藥效↓。 丙咪嗪等三環(huán)抗憂郁藥在肝脫甲基 起作用。乙醇誘導肝藥酶→代謝產物 ↑→ADR↑。,,㈡ 影響藥物代謝酶 乙醇→胰島素和口服降糖藥作用↑。 原因：乙醇使肝中氧化型輔酶↓→糖原異生↓。 糖尿病使用降糖藥同時飲酒→嚴重低血糖,甚至死亡。,,⒉ 抑制藥物代謝酶： (1) 長期大量飲酒，→

25、肝硬化，肝藥酶↓。藥物消除↓，血藥濃度↑。 大量飲酒同時服巴比妥類→急性中毒而猝死。,,(2) 乙醇抑制非微粒體酶系而影響藥物作用。如: 醇脫氫酶 醛脫氫酶 單胺氧化酶等。,,(3)乙醇在肝經醇脫氫酶→乙醛，再經醛脫氫酶→乙酸→CO2 + H2O。 甲硝唑、氯磺丙脲、氯霉素、氯丙嗪、華法林、硝酸甘油、苯海拉明等抑制醛脫氫酶→乙醛蓄積→呼吸困難、惡心、嘔吐、頭疼、頭暈、面潮紅、腹痛腹瀉。上藥+飲酒→乙醛

26、中毒。,⒊ 影響藥效： 乙醇+硝酸甘油、氨茶堿、酚妥拉明→血管舒張↑→血壓↓。 乙醇+阿司匹林、消炎痛→潰瘍↑。 乙醇+撲熱息痛→肝壞死，腎衰。 乙醇+水合氯醛→醇合氯醛→死亡。 安眠藥+乙醇→昏迷，死亡。,,二、茶對藥物影響(茶含鞣酸)(1)鞣酸+鐵、鈣、鈷、鉍→吸收↓。(2)鞣酸+大環(huán)內酯類、四環(huán)素類→吸收↓。(3)鞣酸+胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶→活性↓。(4)鞣酸+生物堿、苷類→吸收↓。(5)茶堿→中樞

27、興奮→地西泮等安眠作用↓。,,三、吸煙對藥物作用影響 (1) 吸煙→外周血管收縮→藥物吸收↓。 (2)煙中3，4-苯并芘、3-甲氯膽蒽→肝藥酶誘導→藥物代謝↑→作用↓。 (3)吸煙→血VitC低30%。 (4) 女吸煙者用雌激素類避孕藥，易發(fā)心肌梗死。 (5) 吸煙→鎮(zhèn)痛和局麻藥作用↓。,,中藥配伍禁忌,,十八反本草明言十八反,半蔞貝蘞芨攻烏。藻戟遂芫俱戰(zhàn)草,諸參辛芍叛藜蘆。烏頭反半夏,瓜簍,貝母,白蘞,白芨;甘草反

28、海藻,大戟,甘遂,芫花;藜蘆反人參,沙參,丹參,玄參,細辛,芍藥。,,十九畏(惡)硫磺原是火中精,樸硝一見便相爭;水銀莫與砒霜見,狼毒最怕密佗僧;巴豆性烈最為上,偏與牽牛不順情;丁香莫與郁金見,牙硝難合荊三棱;川烏草烏不順犀,人參最怕五靈脂;官桂善能調冷氣,若逢石脂便相欺;大凡修合看順逆,炮爁炙煿莫相依.,,,巴豆偏與牽牛不順情,,幾組不宜同時服用的中成藥和西藥,,幾組不宜同服中成藥和西藥: (1)牛黃解毒片+諾氟

29、沙星 應用：流感、咽炎。后果: 牛黃~含硫酸鈣，Ca 2++諾氟沙星→絡合物，吸收↓，療效↓。,,(2)穿心蓮片+乳酸菌素片→療效↓。 應用:胃腸炎。 乳酸菌系活菌，在胃腸道分解糖類產生乳酸，抑制腐敗菌繁殖。 穿心蓮抑菌→乳酸菌滅活。 有抗菌作用中成藥不能和乳酸菌素片合用。,,(3)六神丸+地高辛應用：房顫，服地高辛；因癤腫服六神丸。 后果：強心苷中毒。機理：六神丸含蟾酥，水解生成物→心律失常。蟾酥作用與地高辛相