【獨家權威解讀】nature子刊推動癌癥研究的遺傳學突破

1、百替生物技術有限公司service@【獨家權威解讀】Nature子刊：推動癌癥研究的遺傳學突破2015710近日，發(fā)表在《自然遺傳學》(NatureGeics)雜志上的一項研究中，有新的重大發(fā)現，即包括斯坦福大學遺傳學專家在內的一個研究小組，確定了人類癌癥基因組調控區(qū)域的體細胞突變。盡管，到目前為止，調控基因組突變模式的一些特征也尚未得到充分確定，而找出癌癥中一些調控突變的潛在機制，對于科學家而言，也仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。但是，來自該項研

2、究的新發(fā)現，的確是朝著揭露導致癌癥相關突變的原因及后果邁出的重要一步，為科學家們進一步預測在癌癥中發(fā)揮關鍵作用的調控區(qū)域提供了重要線索，因此，具有重要的意義。在這項研究中，研究人員收集了8個癌癥亞型的436例患者的遺傳信息。然后，他們開始尋找癌癥基因表達的異常調節(jié)。研究人員從癌癥基因組圖譜（TCGA）中，通過編碼和其他調控注釋技術，查找調控區(qū)域的基因突變。為了確定單核苷酸突變體（SNVs），研究人員利用兩種不同的演算法對來自于436個患

3、者的癌癥及正常組織的全基因組測序數據進行了嚴格的分析。隨后采用新方法調整樣本以及基因組特定基因座的突變率，確定癌癥的反復突變位點跨越個體。實驗表明了在轉錄因子結合位點突變的正向選擇，與這些位點調控重要的腫瘤細胞功能相一致。突變的調節(jié)位點包括TERT啟動子上的已知位點和許多新位點，包括接近癌癥相關基因的一個子集。實驗中，兩個新的位點在突變后顯示出增強子活性的下降。這些數據表明，許多調節(jié)區(qū)域在選擇性壓力下可控制突變基因，另外與之前報道相比，

4、可調控的基因突變在癌癥中發(fā)揮更大的作用。研究人員使用搜索同源基因組的啟發(fā)式方法對疑似突變存在的參考序列區(qū)域進行過濾，進而消除由測繪誤差引起的可能被錯誤認為的突變。最后，在下游統計分析的幫助下，將癌癥樣本分為檢測組和驗證組。樣品突變計數的數據總結，表明了癌癥類型內部和癌癥類型之間存在本質的差異，與報道的數據相一致，在肺鱗狀細胞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）中擁有更高的突變載荷。突變等位基因片段在癌癥類型之間略有不同，這可能反映了樣品的

5、純度或集落生成的差異。突變計數與測序深度不相關，這表明了全基因組樣品可在充分覆蓋的情況下進行測序，來捕獲大多數豐富的體細胞突變。這些數據支持高品質突變的完整性。為了研究調節(jié)區(qū)域突變的作用，研究人員用來自于GENCODE和RegulomeDB的基因和調控信息注釋了突變。總體而言，注釋程序顯示了編碼外顯子和潛在的調節(jié)區(qū)域突變分別約占每個癌癥類型被認為突變的0.0360.056％和3139％。落在假定調控區(qū)域的大部分突變強調了癌癥中調控功能紊

6、亂的可能性。百替生物技術有限公司service@（來源：百替生物，作者：Fiona）原文摘要:Aberrantregulationofgeneexpressionincancercanpromotesurvivalproliferationofcancercells.HereweintegratewholegenomesequencingdatafromTheCancerGenomeAtlas(TCGA)f436patientsfrom

7、8cancersubtypeswithENCODEotherregulatyannotationstoidentifypointmutationsinregulatyregions.Wefindevidencefpositiveionofmutationsintranionfactbindingsitesconsistentwiththesesitesregulatingimptantcancercellfunctions.Usinga

8、newmethodthatadjustsfsamplegenomiclocus–specificmutationratesweidentifyrecurrentlymutatedsitesacrossindividualswithcancer.MutatedregulatysitesincludeknownsitesintheTERTpromotermanynewsitesincludingasubsetinproximitytocan

9、cerrelatedgenes.Inrepterassaystwonewsitesdisplaydecreasedenhanceractivityuponmutation.Thesedatademonstratethatmanyregulatyregionscontainmutationsunderivepressuresuggestagreaterrolefregulatymutationsincancerthanpreviously