β受體阻滯劑在高血壓治療中地位再評價的薈萃分析.pdf

1、研究背景:
　　高血壓是一項與卒中及其他心血管疾病發(fā)生率和死亡率緊密相關(guān)的重要危險因素，是整個心血管疾病風(fēng)險的主要原因。在過去很長一段時間里，各國高血壓指南只關(guān)注血壓值的變化。但近些年，已有大量臨床試驗證明有效的降壓治療可以降低心腦血管風(fēng)險，然而，盡管這些證據(jù)已被廣泛認(rèn)可，血壓的控制率仍然較低。藥物治療是控制高血壓的重要環(huán)節(jié)，實施降壓藥物治療的目的，不僅僅是改變血壓值，還要通過降低血壓，有效預(yù)防或延遲腦卒中、心肌梗死、心源性猝死等

2、心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。在各國高血壓管理指南中，將β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑(Calcium Channel Blocker，CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin Converting EnzymeInhibiter，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(Angiotensin Receptor Blocker，ARB)等藥物作為一線降壓藥物，均可作為降壓治療的初始用藥或長期維持用藥。
　　β受體阻滯劑，

3、作為上世紀(jì)70年代心血管領(lǐng)域具有里程碑意義的藥物，自1962年第一個β受體阻滯劑普萘洛爾問世以來，已被廣泛應(yīng)用于各類心血管疾病的治療中。在過去的四十余年里，β受體阻滯劑因其廣為人知的心血管保護作用，被各國指南推薦為抗高血壓治療的一線用藥。然而，近些年來，基于一些大型RCT試驗的研究結(jié)果，英國高血壓指南和美國JNC8不再將β受體阻滯劑作為一線抗高血壓藥物。一些已經(jīng)發(fā)表了的關(guān)于β受體阻滯劑的薈萃分析結(jié)果顯示，與其他抗高血壓藥物相比，其在降低

4、卒中風(fēng)險時并非最優(yōu)選擇，且同時可能會增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險。然而，在這些RCT試驗中，用于評估治療效果的首選β受體阻滯劑大多為阿替洛爾，傳統(tǒng)水溶性β受體阻滯劑，使得最終的結(jié)果缺乏對于其他此類藥物研究的結(jié)果。而在這一大類藥物中，也存在著很多藥代動力學(xué)性質(zhì)上的差異，如生物利用度、脂溶性及代謝相關(guān)特性等的差異，使得他們的降壓療效和心血管保護相關(guān)的作用也不盡相同。盡管目前我們認(rèn)識到了這樣的差異，但卻由于缺乏大型的對比阿替洛爾和現(xiàn)階段臨床常用β受體

5、阻滯劑的頭對頭試驗，我們難以確定這種差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，是否對β受體阻滯劑今后在治療高血壓中的應(yīng)用有指導(dǎo)意義。
　　在我國，2009年發(fā)布的“β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識”中指出，根據(jù)我國醫(yī)師β阻滯劑的臨床使用實際狀況和國外專家學(xué)者針對β受體阻滯劑的不同的認(rèn)識，我國的臨床醫(yī)師需要獲得正確的信息和指導(dǎo)，規(guī)范β受體阻滯劑在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用。
　　近年來，國外學(xué)者對于上世紀(jì)有關(guān)β受體阻滯劑的大型臨床試驗進

6、行了回顧性分析，著重關(guān)注其在發(fā)揮降壓療效的同時是否兼具心血管保護作用，相比于其他幾大類降壓藥物，是否可以顯著降低全因死亡率、卒中的發(fā)生及心血管事件的發(fā)生。但由于這些臨床試驗方法學(xué)的差異性，大多為定性分析，缺乏定量的研究結(jié)果。且目前尚缺乏阿替洛爾與其他現(xiàn)階段臨床常用β受體阻滯劑的大樣本量對比研究，使得我們無法明確如果換做其他類別的β受體阻滯劑，是否對結(jié)果產(chǎn)生相反的影響。
　　研究目的:
　　在既定的實驗方法學(xué)的要求下比較β受體

7、阻滯劑（包括傳統(tǒng)β受體阻滯劑如阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾和血管擴張性β受體阻滯劑奈必洛爾、卡維地洛）與其他抗高血壓藥物或安慰劑(CCBs、ACEI、ARBs、利尿劑)在降壓的同時對全因死亡率、卒中的發(fā)生率、心血管事件的發(fā)生率的影響，同時深入探討阿替洛爾與其他指溶性β受體阻滯劑對比在高血壓治療中的效能及心血管保護作用，以證實應(yīng)用阿替洛爾作為試驗藥物的上述大型試驗的臨床意義，同時再次評價β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位。
　　研究方

8、法:
　　研究一檢索Pubmed(1985-2013/Oct)andEmbase(1980-2013/Oct)，Google2013/Oct，theScienceDirect，Cochranelibrary，輸入以下關(guān)鍵詞使用運算符OR連接(1)β-blockers，beta-adrenergicantagonists，atenolol，bisoprolol,propranolol,metoprolol,nebivolol;(2)

9、hypertension,antihypertensivetreatment;(3)cardiovascularevents,cardiovascularrisk,totalmortality，stroke.將(1)(2)(3)使用運算符AND連接，進行檢索;研究二同樣利用上述數(shù)據(jù)庫再次進行檢索，利用關(guān)鍵詞用OR連接:(1)atenolol;(2)carvedilol,bisoprolol,metoprolol,nebivolol;(3

10、)hypertension,antihypertensivetreatment(4)bloodpressure,wavereflection,leftventricularhypertrophy,totalmortality,cardiovascularevent.將(1)(2)(3)(4)再用AND連接后檢索。同時擴展檢索各數(shù)據(jù)庫，閱讀相關(guān)綜述及參考文獻獲取更多信息。分別根據(jù)既定的試驗納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選，同時進行質(zhì)量評價，

11、提取患者基本情況、試驗組和對照組用藥情況、隨訪時間、終點事件發(fā)生情況等。利用RevMan5.2軟件分別進行meta分析，比較β受體阻滯劑與其他抗高血壓藥物，對全因死亡率、卒中的發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率的影響，比較阿替洛爾與其他β受體阻滯劑降壓效能、對心率、反射波增強指數(shù)的影響，評價阿替洛爾的優(yōu)劣勢，從而達到再次評價β受體阻滯劑在用于治療高血壓時的地位的目的。
　　研究結(jié)果:
　　研究一:低齡組（小于65歲）包含5項研究共納入

12、17615人，其中β受體阻滯劑組有8767人，其他抗高血壓藥物對照組有8848人。結(jié)果顯示較對照組，β受體阻滯劑在低齡患者中可以降低卒中的發(fā)生(OR=0.81，95％CI:[0.67，0.98]，P=0.03)。而β受體阻滯劑對總死亡率、心血管事件發(fā)生率方面的影響相比于對照組則無顯著差異。
　　高齡組（大于65歲），納入7項研究，72386人，其中β受體阻滯劑組有34763人，其他抗高血壓藥物對照組有37623人。結(jié)果顯示β受體阻

13、滯劑在高齡患者中降低卒中發(fā)生率方面劣于對照組(OR=1.26，95％CI:[1.16，1.37]，P＜0.0001);且對照組較β受體阻滯劑在預(yù)防心血管事件發(fā)生方面也更有優(yōu)勢(OR=1.10，95％CI;[1.01，1.19]，P=0.02)，而兩組對比對總死亡率的影響無明顯差異。
　　研究二:對比阿替洛爾和其他目前臨床常用或新型β受體阻滯劑的降壓療效上的差異時，提示新型β受體阻滯劑在降低中心動脈壓方面明顯優(yōu)于阿替洛爾(MD=4.

14、7;95％CI;[2.69，6.71];P＜0.00001)，而兩組藥物在降低肱動脈壓、靜息心率方面無顯著差異;同時，相比于阿替洛爾，臨床常用或新型β受體阻滯劑還可以顯著降低反射波增強指數(shù)(MD=8.05;95％CI;[6.01,10.09];P＜0.00001)。
　　結(jié)論:
　　低齡患者應(yīng)用β受體阻滯劑作為治療高血壓的起始治療，治療效果確切，且對比于其他抗高血壓藥物，可以顯著降低卒中的發(fā)生率。盡管在高齡患者中，β受體阻滯