早產(chǎn)兒主要嚴(yán)重并發(fā)癥防治措施研究.pdf

1、引言：
　　每年全世界約有1200萬至1300萬早產(chǎn)兒出生，隨著醫(yī)療科學(xué)進(jìn)步，早產(chǎn)兒成活率逐漸提高，但是早產(chǎn)兒常見嚴(yán)重并發(fā)癥如呼吸窘迫綜合征(RDS)、視網(wǎng)膜病變、腦損傷等嚴(yán)重威脅早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量，早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥的防治成為新生兒醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。
　　促紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種天然存在的30.4kDa糖蛋白，被廣泛應(yīng)用于臨床治療早產(chǎn)兒貧血，而且已經(jīng)證實(shí)EPO對(duì)足月兒腦損傷有保護(hù)作用，EPO神經(jīng)保護(hù)機(jī)制包括:抗炎癥反應(yīng)、抗

2、氧化作用、促血管生成、抗癲癇和神經(jīng)營養(yǎng)作用等，但是EPO對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷是否有防治作用尚未見前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的報(bào)道。
　　因此本研究從四個(gè)方面研究早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥的防治措施:1.研究胎齡對(duì)RDS的影響，分析探討不同胎齡階段RDS的最佳治療方案，降低并發(fā)癥，減少腦損傷，改善預(yù)后。2.前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究分析機(jī)械通氣模式對(duì)嚴(yán)重RDS早產(chǎn)兒預(yù)后的影響。3.對(duì)國際最新研究WINROP(體重、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)系統(tǒng)預(yù)測(cè)嚴(yán)重早

3、產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病進(jìn)行可行性研究。4.前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究EPO對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷防治作用，從臨床、細(xì)胞和分子水平來研究探討EPO對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的防治作用和相關(guān)機(jī)制。
　　第一部分，胎齡對(duì)呼吸窘迫綜合征的影響性研究
　　目的：
　　分析評(píng)估胎齡對(duì)呼吸窘迫綜合征的影響，探討不同胎齡階段新生兒RDS患兒所需的不同干預(yù)，減少并發(fā)癥，改善RDS患兒的圍產(chǎn)期結(jié)果及遠(yuǎn)期預(yù)后。
　　方法：
　　研究2006年1月～2010年12月入

4、住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)的RDS新生兒，入選嬰兒被分為早期早產(chǎn)兒組（胎齡＜320/7周）、中期早產(chǎn)兒組(320/7-336/7周)、晚期早產(chǎn)兒組(340/7-366/7周)和足月兒組(370/7-420/7周)。比較分析不同胎齡階段RDS的發(fā)病率、潛在高危因素、臨床特征、治療管理和并發(fā)癥。統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)或Fisher'sexact檢驗(yàn)及ANOVA檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05。
　　結(jié)果：

5、r>　　入住NICU病人2010年比2006年增加49.5％(2006、2007、2008、2009、2010年分別為4437、4288、5693、5581、6635例)，其中RDS占住院患兒的比率2010年比2006年增加15.7％(2006、2007、2008、2009、2010年分別為5.4％、9.4％、12.4％、17.9％、21.1％)。各組RDS患兒男性的發(fā)病比率均顯著高于女性。高齡母親、糖尿病、絨毛膜羊膜炎、羊水過少是早期

6、早產(chǎn)兒RDS組的顯著高危因素(P＜0.001)。無宮縮剖宮產(chǎn)和感染與晚期早產(chǎn)兒RDS組和足月兒RDS組患兒顯著相關(guān)(P＜0.001)。早期早產(chǎn)兒RDS組入住NICU年齡顯著小于足月兒RDS組和晚期早產(chǎn)兒RDS組(P＜0.001)。經(jīng)各胎齡RDS組間比較，早期早產(chǎn)兒RDS組對(duì)肺表面活性物質(zhì)需求量最高，晚期早產(chǎn)兒RDS組需要機(jī)械通氣比率最少(P＜0.001)。機(jī)械通氣4h后，各胎齡RDS組間比較，早期早產(chǎn)兒RDS組患兒氧合指數(shù)的改善比其他組

7、顯著(P＜0.001)。足月兒RDS組患兒氣胸的并發(fā)率顯著比其他組高(P＜0.001)。
　　小結(jié)：
　　不同胎齡新生兒RDS的高危因素不同，無宮縮剖腹產(chǎn)和感染是晚期早產(chǎn)兒和足月兒RDS發(fā)生的主要高危因素，足月RDS病情危重多需呼吸支持，氣胸發(fā)生率高。
　　第二部分，機(jī)械通氣模式對(duì)嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒預(yù)后的影響研究
　　目的：
　　本研究評(píng)估高頻振蕩通氣(HFOV)治療嚴(yán)重RDS早產(chǎn)兒的安全性和有效性;

8、分析不同機(jī)械通氣模式下，炎性細(xì)胞因子的變化，從細(xì)胞分子水平研究高頻通氣模式對(duì)早產(chǎn)兒肺部影響機(jī)制;探討高頻振蕩通氣對(duì)嚴(yán)重RDS早產(chǎn)兒預(yù)后的影響。
　　方法：
　　1.病例選擇:采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選取出生胎齡≤32周、出生體重≤1500g、生后24h內(nèi)入住NICU的早產(chǎn)兒，出生后有RDS表現(xiàn)，需要機(jī)械通氣，動(dòng)脈氧分壓(PaO2)與吸入氧濃度(FiO2)比值＜200，胸部X-線顯示Ⅲ級(jí)以上RDS表現(xiàn)。符合條件早產(chǎn)兒被隨機(jī)分到

9、高頻振蕩機(jī)械通氣組(HFOV組)或常頻機(jī)械通氣組(CV組)。
　　2.機(jī)械通氣策略:高頻振蕩通氣設(shè)置參數(shù):平均氣道壓(MAP)、頻率Hz、振幅(ΔP)和吸入氧濃度(FiO2);常頻機(jī)械通氣:采用時(shí)間循環(huán)、壓力限制和流量觸發(fā)的同步間歇指令模式(SIMV)加壓力支持模式，兩種機(jī)械通氣策略都強(qiáng)調(diào)肺復(fù)張、避免肺不張及避免過度通氣。在機(jī)械通氣2h后，如果PaO2/FiO2比值＜200，則給予肺表面活性物質(zhì)。
　　3.療效評(píng)估:(1)近

10、期療效評(píng)估:比較HFOV組和CV組死亡率、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、顱內(nèi)出血（3級(jí)以上出血）、ROP、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、敗血癥發(fā)生情況。比較HFOV組和CV組住院時(shí)間、住院費(fèi)用及機(jī)械通氣時(shí)間等情況。研究中應(yīng)用LuminexxMAP技術(shù)檢測(cè)患兒機(jī)械通氣第一天(d1)和第15天(d15)血清炎性細(xì)胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-8、TNF-a、MCP-1)變化。(2)遠(yuǎn)期療效評(píng)估:比較HFOV組和CV組在矯正年齡18月

11、齡時(shí)智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)情況及聽視力發(fā)育情況。
　　4.統(tǒng)計(jì)分析:采用t檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)或Fisher'sexact檢驗(yàn)、ANOVA檢驗(yàn)及Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05。
　　結(jié)果：
　　1.呼吸動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果:在機(jī)械通氣4h后，CV組與HFOV組的平均氣道壓(MAP)、PaO2/FiO2比值、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(OI)、動(dòng)脈

12、/肺泡氧分壓(a/APO2)比值逐漸出現(xiàn)差異，HFOV組PaCO2下降比CV組顯著，HFOV組PaO2/FiO2比值、OI、a/APO2值改善程度優(yōu)于CV組(P＜0.05)。
　　2.近期療效評(píng)估:HFOV組患兒死亡率或BPD的發(fā)生率顯著低于CV組(P=0.001)，根據(jù)性別、胎齡、出生體重、產(chǎn)前激素、表面活性物質(zhì)應(yīng)用、氣管插管時(shí)間、多胎進(jìn)行亞組分層比較，肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用HFOV組顯著低于CV組(P=0.002)，HFOV組或

13、CV組的治療與各亞組之間無明顯交互作用，各亞組的總體效應(yīng)偏向于HFOV治療。在HFOV組，機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間顯著縮短，肺表面活性物質(zhì)需求明顯減少，ROP的發(fā)生率顯著低于CV組(P＜0.05)。隨機(jī)分組治療15d，炎性細(xì)胞因子比較，HFOV組血清IL-6與IL-8濃度顯著低于CV組(P＜0.05)。
　　3.遠(yuǎn)期療效評(píng)估:在矯正年齡18個(gè)月，HFOV組腦性癱瘓及智力發(fā)育指數(shù)(MDI)＜70分的發(fā)生率顯著低于CV組（P＜0.05）

14、。嚴(yán)重聽力損傷和視力受損發(fā)生率兩組類似(P=0.722和P=0.446)。
　　小結(jié)：
　　高頻振蕩通氣與傳統(tǒng)機(jī)械通氣相比降低了嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的死亡率和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，早期應(yīng)用高頻振蕩通氣可提高危重患兒生存率。
　　第三部分，WINROP系統(tǒng)預(yù)測(cè)嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的可行性研究
　　目的：
　　探討WINROP系統(tǒng)預(yù)測(cè)嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)的可行性。
　　方法：
　　1.

15、ROP篩查:根據(jù)2004年我國衛(wèi)生部頒布的《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》進(jìn)行眼底篩查可能發(fā)生視網(wǎng)膜病的高危早產(chǎn)兒，根據(jù)出生胎齡，早產(chǎn)兒被分為出生胎齡＞32周早產(chǎn)兒組和出生胎齡≤32周早產(chǎn)兒組，兩組早產(chǎn)兒根據(jù)ROP病變分期，再分別被分為無ROP組、輕度ROP組和重度ROP組。
　　2.WINROP系統(tǒng)測(cè)評(píng):對(duì)所有早產(chǎn)兒監(jiān)測(cè)每周體重增長(zhǎng)情況，持續(xù)至矯正胎齡42周，符合條件早產(chǎn)兒進(jìn)入網(wǎng)站(www.winrop.com)WINRO

16、P系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè)ROP。如果體重增長(zhǎng)速率降低到一定程度，WINROP系統(tǒng)發(fā)出警告信號(hào)提示該患兒有發(fā)生嚴(yán)重ROP的可能性，根據(jù)WINROP系統(tǒng)發(fā)出警告信號(hào)情況，所有篩查各組早產(chǎn)兒再被分為無警告信號(hào)組和有警告信號(hào)組。
　　3.統(tǒng)計(jì)分析:采用t檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)或Fisher'sexact檢驗(yàn)、Clopper-Pearson可信區(qū)間檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05。
　　結(jié)果：
　　1.ROP篩查結(jié)果:在本研究

17、ROP篩查早產(chǎn)兒中，符合條件的早產(chǎn)兒是695例，出生胎齡大于32周早產(chǎn)兒組是105例，其中3例早產(chǎn)兒發(fā)生重度ROP。出生胎齡小于32周早產(chǎn)兒組是590例，其中56例早產(chǎn)兒發(fā)生重度ROP。
　　2.WINROP系統(tǒng)測(cè)評(píng)結(jié)果:105例出生胎齡大于32周早產(chǎn)兒組中，所有早產(chǎn)兒均未觸發(fā)WINROP系統(tǒng)的重度ROP警告信號(hào)。590例出生胎齡小于32周早產(chǎn)兒組中，有109例觸發(fā)了WINROP系統(tǒng)的重度ROP警告信號(hào)，即該組早產(chǎn)兒中，有警告信號(hào)

18、是109例，無警告信號(hào)是481例;其中56例重度ROP早產(chǎn)兒中，有警告信號(hào)是50例，無警告信號(hào)是6例。WINROP系統(tǒng)預(yù)測(cè)出生胎齡小于32周的早產(chǎn)兒發(fā)生重度ROP的敏感性是89.3％，特異性是89.0％。在有警告信號(hào)組50例重度ROP早產(chǎn)兒中，20例早產(chǎn)兒生后第一周的體重變化和7例早產(chǎn)兒的出生體重觸發(fā)了WINROP系統(tǒng)重度ROP警告信號(hào)，這27例患兒的平均出生胎齡是31周，平均出生體重是1057g，均屬于宮內(nèi)發(fā)育遲緩患兒。
　　3

19、.重度ROP高危因素及體重增長(zhǎng)速率結(jié)果:重度ROP組并發(fā)敗血癥、顱內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎的比率顯著高于無或輕度ROP組(P＜0.05)，且重度ROP組比無或輕度ROP組有較高的輸血比率和較長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間（P＜0.05）。重度ROP組早產(chǎn)兒生后10周內(nèi)的每周體重增長(zhǎng)速率顯著低于無或輕度ROP組(P＜0.05)。
　　小結(jié)：
　　1.對(duì)于中國人群可以利用WINROP系統(tǒng)幫助預(yù)測(cè)重度ROP。WINROP系統(tǒng)對(duì)宮內(nèi)發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒

20、有高度的敏感性。
　　2.早產(chǎn)兒出生胎齡、出生體重和生后體重增長(zhǎng)速率與ROP的發(fā)生顯著相關(guān)，早產(chǎn)兒生后最佳的體重增長(zhǎng)可減少ROP的發(fā)生。
　　第四部分，促紅細(xì)胞生成素防治早產(chǎn)兒腦損傷的對(duì)照研究
　　目的：
　　本研究探討臨床應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素(EPO)，500IU/kg劑量(高于治療早產(chǎn)兒貧血?jiǎng)┝?50IU/kg)的安全性及有效性，從細(xì)胞和分子水平探討EPO對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷防治作用和相關(guān)機(jī)制。
　　方法：

21、r>　　1.病例選擇:采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選取出生胎齡≤32周、出生體重≤1500g、生后3d內(nèi)的早產(chǎn)兒，排除先天畸形、遺傳代謝病等，隨機(jī)分為EPO治療組及對(duì)照組。
　　2.治療方法:EPO組:應(yīng)用重組人促紅細(xì)胞生成素，按500IU/kg，隔日一次，靜脈注射，持續(xù)2周。重組人促紅細(xì)胞生成素由醫(yī)院靜脈藥物配置中心配置，用生理鹽水融化后配置成1ml/kg溶液。對(duì)于重癥患兒，生命體征穩(wěn)定、血壓穩(wěn)定、病情穩(wěn)定后開始給予治療。對(duì)照組:生

22、理鹽水按1ml/kg，由醫(yī)院靜脈藥物配置中心配置，靜脈注射給藥，方案同EPO組。
　　3.評(píng)估方法:對(duì)兩組患兒在治療過程中和出院隨訪時(shí)進(jìn)行評(píng)估，治療過程中評(píng)估早產(chǎn)兒死亡率、顱內(nèi)出血、PVL、ROP、BPD、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的發(fā)生率;評(píng)估早產(chǎn)兒住院期間紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板變化以及所需輸血次數(shù)。在EPO治療前后，應(yīng)用LuminexxMAP技術(shù)檢測(cè)血清細(xì)胞因子(IFN-γ、IL-17A、IL-1b、IL-6、IL-8、TN

23、F-a)、趨化因子(MCP-1)及相關(guān)生物蛋白CRP、ComplementC4、VEGF、IGF-1、NSE、S100B的變化。同時(shí)，應(yīng)用振幅整合腦電圖(aEEG)檢測(cè)早產(chǎn)兒腦功能變化。在矯正胎齡42周進(jìn)行新生兒20項(xiàng)神經(jīng)行為測(cè)定(NBNA)。出院隨訪評(píng)估，在生后矯正年齡3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月進(jìn)行BayleyⅡ智能發(fā)育評(píng)估及聽視力測(cè)評(píng)。
　　4.統(tǒng)計(jì)分析:采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，統(tǒng)計(jì)方法采用t檢

24、驗(yàn)、x2檢驗(yàn)或Fisher'sexact檢驗(yàn)及Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05。
　　結(jié)果：
　　1.EPO組與對(duì)照組死亡率及并發(fā)癥比較:兩組死亡率、ROP及敗血癥的發(fā)生率無明顯差異，顱內(nèi)出血、PVL、NEC、BPD的發(fā)生率EPO組明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。
　　2.住院期間血細(xì)胞變化:治療前EPO組與對(duì)照組紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積無差異，治療后兩組間血紅蛋白、紅

25、細(xì)胞壓積有顯著差異，EPO組高于對(duì)照組。血小板在治療前后兩組無差異。EPO組輸血次數(shù)明顯少于對(duì)照組(P＜0.001)。
　　3.腦功能監(jiān)測(cè)結(jié)果:EPO治療前，EPO組與對(duì)照組aEEG結(jié)果類似，無明顯差異，EPO治療后，EPO組aEEG背景波最低電壓值顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。在矯正胎齡42周，EPO組NBNA評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P=0.001)。
　　4.細(xì)胞因子和趨化因子:經(jīng)EPO治療后，IFN-γ、IL-8、IL-1b

26、明顯低于對(duì)照組(P＜0.001)。對(duì)于IL-17A、IL-6、TNF-a、MCP-1、CRP、ComplementC4，兩組間無明顯差異。
　　5.NSE、S100B等相關(guān)生物標(biāo)記物:治療前，EPO組與對(duì)照組血清NSE、S100B、VEGF、IGF-1無差異，EPO治療后，EPO組NSE值為8.52±4.12ug/L、S100B為1.10±0.19ug/L，顯著低于對(duì)照組NSE值12.21±4.77ug/L、S100B值1.90±

27、0.23ug/L，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);對(duì)于VEGF、IGF-1值的變化，兩組間比較差異不顯著。
　　6.嬰幼兒BayleyⅡ智能發(fā)育評(píng)估:在矯正年齡3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月，EPO組MDI、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)的分值明顯高于對(duì)照組，EPO組MDI＜70分、PDI＜70分的比率顯著低于對(duì)照組(P＜0.001)。
　　7.聽力評(píng)估:在隨訪各年齡階段，EPO組腦干誘發(fā)電位反應(yīng)(ABR)與多頻穩(wěn)態(tài)反應(yīng)(ASS

28、R)優(yōu)于對(duì)照組。
　　8.視力評(píng)估:在早產(chǎn)兒矯正年齡3個(gè)月、6個(gè)月、18個(gè)月閃光視頻誘發(fā)電位(FVEP)，EPO組優(yōu)于對(duì)照組，在矯正年齡12月，兩組無差異。兩組患兒進(jìn)行視網(wǎng)膜電流圖比較發(fā)現(xiàn):在早產(chǎn)兒矯正年齡6個(gè)月、18個(gè)月視網(wǎng)膜電流圖(ERG)潛伏期，EPO組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.001);對(duì)ERG的振幅影響，兩組間比較，在矯正年齡3個(gè)月，視桿反應(yīng)b波，EPO組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P=0.002)，矯正年齡6個(gè)月，視錐反應(yīng)b波，EP

29、O組顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.001)。
　　9.亞組分析結(jié)果:對(duì)矯正年齡18個(gè)月MDI＜70的早產(chǎn)兒，根據(jù)性別、胎齡、出生體重、肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用、妊高癥、多胎、敗血癥、3級(jí)以上IVH、PVL、BPD、機(jī)械通氣＞7d分成亞組，用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)對(duì)各亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，EPO與各亞組間沒有明顯的交互作用，EPO對(duì)各亞組患兒都有總體效應(yīng)(P＜0.05)。
　　小結(jié)：
　　早期EPO干預(yù)能促進(jìn)早產(chǎn)兒腦神經(jīng)發(fā)

30、育，降低早產(chǎn)兒腦損傷后遺癥的發(fā)生率。
　　結(jié)論：
　　1.不同胎齡新生兒RDS的高危因素不同，無宮縮剖腹產(chǎn)和感染是晚期早產(chǎn)兒和足月兒RDS發(fā)生的主要高危因素，足月RDS病情危重多需呼吸支持，氣胸發(fā)生率高。
　　2.高頻振蕩通氣與傳統(tǒng)機(jī)械通氣相比降低了嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的死亡率和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，早期應(yīng)用高頻振蕩通氣可提高危重患兒生存率。
　　3.對(duì)于中國人群可以利用WINROP系統(tǒng)幫助預(yù)測(cè)重度ROP