精神疾病及腦卒中的關聯(lián)分析和Chd7基因誘變小鼠發(fā)病機制初探.pdf

1、精神分裂癥、重度抑郁癥是兩種最常見的精神疾病，不僅給患者及家屬還給整個社會的醫(yī)療保健工作造成了很大的精神和經(jīng)濟負擔。精神分裂癥和重度抑郁癥的發(fā)病率分別為1％和5%-25%，遺傳度分別為80%和37%。迄今為止，這兩種精神疾病的發(fā)病機制依舊不明，且有越來越多的研究證明了精神分裂癥、重度抑郁癥以及雙相情感障礙癥之間共享部分易感因素。腦卒中是另外一種嚴重的常見疾?。ㄒ卜Q復雜疾?。哂袠O高的死亡率和致殘率。家系研究及動物實驗等研究表明遺傳因素

2、在腦卒中的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，但其發(fā)病機制尚闡明。本論文一部分工作是采用病例對照的方法在中國漢族人群中進行精神分裂癥、重度抑郁癥和中風這三種常見疾病的易感基因關聯(lián)研究，并探討精神分裂癥和重度抑郁癥的共享易感因素以及基因-基因互作與這兩種疾病的關系。另外一部分工作是對一種 Chd7基因誘變小鼠進行表型鑒定，并通過基因表達譜的研究來初步探索該誘變鼠的致病機制并進一步研究Chd7基因的功能。
　　谷氨酸傳遞異常是精神疾病發(fā)生的重要假說之

3、一。代謝型谷氨酸受體亞型7（GRM7）和亞型8（GRM8）參與了谷氨酸的傳遞過程，以前也有研究報道了二者在精神分裂癥和重度抑郁癥的發(fā)病過程具有重要作用。我們選擇了GRM7和GRM8基因上共14個單核苷酸多態(tài)性位點（SNP）在由1235例精神分裂癥患者、1045例重度抑郁癥患者和1235例健康對照組成的中國漢族人群樣本中進行了關聯(lián)分析。經(jīng)過permutation矯正之后，我們發(fā)現(xiàn) GRM7基因上的位點 rs2229902（permutat

4、ed Pallele=0.0005，OR=1.492）和rs9870680（permutated Pallele=0.0023，OR=1.262）以及GRM8基因上的位點rs2237781（permutated Pallele=0.0027，OR=1.346）與精神分裂癥顯著關聯(lián)；GRM7基因上的位點rs779706及GRM8基因上的位點rs1361995與重度抑郁癥顯著關聯(lián)。基因-基因互作分析發(fā)現(xiàn)由 GRM7和 GRM8基因組成的一個

5、三位點模型與重度抑郁癥的發(fā)生顯著相關。而且，Meta分析和單倍型分析進一步證實了結果的顯著性。我們發(fā)現(xiàn)了GRM7和GRM8基因是中國漢族人群中精神分裂癥和重度抑郁癥的共享易感基因，而且這兩個基因之間的潛在相互作用也是精神疾病的風險因素。
　　中鏈酰基輔酶A合成酶家族成員1（Acyl-CoA synthetase medium-chain family member1，ACSM1）有催化中鏈脂肪酸與輔酶A鏈接的活性，主要功能是降解中

6、鏈脂肪酸來供能。以前有研究報道ACSM1基因的遺傳多態(tài)性是高甘油三酯血癥的風險因子；精神分裂癥患者有高水平的代謝綜合癥及心血管風險因素。而且，在歐洲人群中首次發(fā)現(xiàn)了ACSM1基因是精神分裂癥的易感基因，但這項結果沒有在其他人群中進行驗證。因此在第二部分研究中，利用與第一部分相同的樣本，我們不僅首次驗證了ACSM1在中國漢族人中與SCZ的關聯(lián)結果，同時還檢測了其與MDD的關系。對ACSM1基因上的6個SNP進行關聯(lián)分析之后，我們發(fā)現(xiàn)位點

7、rs163234不僅與精神分裂癥（permutated Pallele=0.0017，OR=1.350）還與 MDD顯著關聯(lián)（permutated Pallele=0.0048，OR=1.329）；位點rs433598表現(xiàn)出于SCZ的顯著相關性（permutated Pallele=0.0043，OR=1.303）。包含這兩個位點的單倍型分析也表現(xiàn)出了陽性結果。因此，我們的研究證實了ACSM1基因是中國漢族人群中精神分裂癥和重度抑郁癥的

8、易感基因。
　　論文的第三部分集中探討了中國漢族人群中對氧磷酶基因家族（paraoxonase，PON）的PON1、PON2和PON3基因與腦卒中的關系。PON基因家族是心血管疾病的潛在風險因子，還能抑制低密度脂蛋白的氧化并降低動脈粥樣硬化的發(fā)生。有研究報道了PON基因家族與腦卒中顯著相關，但不同人群中得到的結果并不一致。本研究樣本中508例健康對照和498例患者，包括328例缺血性腦卒中以及170例失血性腦卒中。我們從3個基因中

9、共選取了11個SNP進行分析，發(fā)現(xiàn)在顯性模型分析中，對混雜因素進行校正后，PON1基因啟動子區(qū)的位點 rs705381(-162)與整體中風以及缺血性腦卒中顯著關聯(lián)，但并不與失血性腦卒中關聯(lián)；同時還發(fā)現(xiàn)位點 rs854571(-824)與中風存在微弱的關聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)說明PON1基因可能是中國漢族人群中腦卒中的易感因素。
　　論文的第四部分內(nèi)容主要是初步探索我們實驗室構建的Chd7基因誘變鼠的發(fā)病機制。我們對 Ch d7基因誘變鼠的

10、表型進行了全方位鑒定，并對Chd7＋＋、Chd7＋－和Chd7－－三種基因型的胚胎期E10.5的小鼠進行了表達譜芯片實驗。胚胎期10.5是小鼠發(fā)育的中期，也是純合子死亡的時期。我們發(fā)現(xiàn)了 Chd7基因誘變鼠表現(xiàn)出了一系列類CHARGE綜合征癥狀的表型，例如打轉(zhuǎn)、生長發(fā)育緩慢、眼組織缺損、下巴短且低、舌頭突出的表型，胚胎水腫及耳廓不清等。表達譜分析結果提示了一系列可能與小鼠疾病表型密切相關的基因，例如 Epha3基因、Trpm3基因、Al