人類激酶組蛋白質藥物靶點的識別與系統(tǒng)圖譜分析.pdf

1、現(xiàn)代藥物研發(fā)的一個重要方向是從人類或病原體基因組中發(fā)現(xiàn)新型靶點分子。激酶是已發(fā)現(xiàn)的數(shù)百個已成功和在臨床研究中的靶點分子中最為高產(chǎn)的蛋白家族之一。然而，人類激酶組中只有很小的一部分被成功開發(fā)出了新藥。目前，網(wǎng)絡藥理學方法已經(jīng)在復雜疾病的治療上取得了成功應用，從人類激酶組中識別更多有效的新型藥靶也成為了當前的研究熱點。大部分已批準作用于激酶的藥物主要用于癌癥治療，因而迫切需要進一步拓展激酶靶點所治療的疾病領域。因此，本研究首先對現(xiàn)有激酶藥靶

2、進行一次完整的調研，然后通過比較已批準單靶和多靶激酶抑制劑、已批準和臨床研究中的激酶抑制劑來獲取激酶藥靶的系統(tǒng)圖譜特征。所發(fā)現(xiàn)的特征將對新型激酶藥靶的發(fā)現(xiàn)提供有效的指導，具體內(nèi)容如下：
　　第一，更新了國際知名的“具有治療效用的藥靶數(shù)據(jù)庫（TTD）”。首先，將數(shù)據(jù)庫中的臨床藥物和靶點增加到了9528和723個，是目前為止提供臨床藥物及靶點信息最為完整的數(shù)據(jù)庫。更新了2071個批準藥物、17803個未進入臨床實驗研究型藥物和對應的3

3、97個成功靶點、2589個研究型藥靶，進一步從完整性和準確性兩方面提升了TTD的應用度。更重要的是，本次更新建立了19671個藥物、1433個靶點與2096個信號通路間的交叉鏈接，對于靶點發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)絡藥理學研究提供了可靠的第一手研究資料。
　　第二，揭示了人類激酶組中被多靶點藥物作用和被組合藥物作用的激酶間的差異。通過分析兩者的藥物—靶點相互作用網(wǎng)絡，識別出VEGFR2和c-Kit是多靶點激酶抑制劑最受偏好的靶點，而對組合藥物來說則

4、是EGFR和DNA。通過構建兩類藥物作用的激酶靶點間的系統(tǒng)進化樹，本研究發(fā)現(xiàn)所有多靶點藥物都同時靶向激酶家族內(nèi)部的多個靶點，而組合藥物的靶點則偏向于激酶和非激酶靶點間的組合。本研究還根據(jù)疾病分類構建了兩類藥物與靶點相互作用的子網(wǎng)絡，并對每種疾病識別出了代表性的作用靶點。
　　第三，發(fā)現(xiàn)已成功與尚在臨床研究中的激酶靶點在系統(tǒng)圖譜特征上的差異。本研究表明成功激酶靶點傾向于在其所在蛋白質家族之外擁有更少的相似蛋白，涉及更少的生物信號通路