白介素-8與結(jié)直腸癌預后、臨床特點相關(guān)性薈萃分析.pdf

1、目的:
　　結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在美國分列惡性腫瘤第三位，在中國則分列第三、第五位，是影響人類健康的重大常見疾病。腫瘤包括結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展離不開腫瘤微環(huán)境，而免疫細胞及細胞因子是腫瘤微環(huán)境重要組分。細胞因子白細胞介素-8(IL-8)作為第一個被發(fā)現(xiàn)的重要炎癥性趨化因子，因其具有參與腫瘤血管新生、促進腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥等作用而受關(guān)注。但迄今，雖有多項研究對IL-8在結(jié)直腸癌預后、臨床特征中的預測價值和診斷精確性進行了評估，仍尚無一致

2、結(jié)論，對血清或腫瘤組織中IL-8水平的臨床預后意義和作用也不明確。Masuya等發(fā)現(xiàn)IL-8在結(jié)直腸癌中有較高的表達，認為可通過與G蛋白偶聯(lián)受體中的趨化因子受體1(CXCR1)以及CXCR2結(jié)合促進腫瘤血管新生成和轉(zhuǎn)移等。但Oladipo等提出了相反的意見，認為IL-8與結(jié)直腸癌進展以及較差預后沒有相關(guān)性，腫瘤組織IL-8高表達水平或許還與較低的腫瘤復發(fā)風險有關(guān)。為此，我們進行了薈萃分析（meta分析）以評價IL-8與結(jié)直腸癌預后預測、

3、診斷精確性以及臨床特點的相關(guān)性。
　　方法:
　　我們檢索了發(fā)表在PubMed、EBSCO以及ISI Web of Science數(shù)據(jù)庫中的有關(guān)研究文獻，從符合納入標準的臨床研究中提取以下數(shù)據(jù):第一作者姓名、文獻發(fā)表時間、國籍等，納入的結(jié)直腸癌患者包括數(shù)量、臨床基本資料、腫瘤相關(guān)的特征、IL-8的檢測方法和IL-8高表達與低表達的臨界值以及患者生存資料及隨訪情況，重點對IL-8與結(jié)直腸癌預后、診斷精確性以及臨床特征的相關(guān)性進

4、行分析。對文獻預后和診斷質(zhì)量評價表分別采用紐卡斯爾—渥太華量表(NOS)和診斷精確性試驗的質(zhì)量評價量表(QUADAS)。統(tǒng)計指標包括:總生存(OS): HR95％CI;臨床特點:比值比(OR)95％CI;診斷精確性:真陽性人數(shù)(TP)、假陽性人數(shù)(FP）、假陰性人數(shù)(FN)、真陰性人數(shù)(TN)。結(jié)果采用Stata（版本12.0）以及Meta-Disc（版本1.4）進行統(tǒng)計分析，P＜0.05被認為存在統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果:

5、　　共18篇文獻符合我們的入選標準被納入了最終的分析，其中NOS≥6分為高質(zhì)量臨床研究共有15篇，臨床特征或預后評估病例數(shù)1509例;QUADAS評分≥9分為高質(zhì)量臨床研究有5篇文獻，診斷性評價病例數(shù)725例。分析結(jié)果顯示:1）.在IL-8預后評估方面，發(fā)現(xiàn)血清中高水平IL-8與結(jié)直腸癌患者預后較差有顯著的相關(guān)性(HR=2.13，95％CI1.49-3.05);而組織中IL-8的表達與結(jié)直腸癌患者預后無明顯相關(guān)性（HR=1.29，95％

6、CI0.76-2.18），進一步亞組分析則發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中，組織IL-8高表達與結(jié)直腸癌較差的預后有明顯的相關(guān)性(HR=2.44，95％CI1.62-3.68)，而在其他地域的人群研究中未見顯著相關(guān)性(HR=0.83，95％CI0.51-1.34);另在平均年齡＜62.5歲人群研究中，組織IL-8高表達與預后較差也有著顯著相關(guān)性(HR=2.44，95％CI1.58-3.77)，但≥62.5歲組中，組織IL-8高表達未見明顯相關(guān)性(HR=

7、0.84，95％CI0.37-1.94);2).在IL-8與臨床特征相關(guān)性方面，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清與組織中高水平IL-8均與腫瘤的高TNM分期(Ⅲ+Ⅳ期)正相關(guān)，OR分別為3.11(95％CI1.72-5.64)和3.91(95％CI1.07-14.24)。但組織中IL-8高表達還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=2.02，95％CI1.23-3.32)以及肝轉(zhuǎn)移(OR=3.45，95％CI1.65-7.21)有明顯的相關(guān)性;3）.在血清IL-8診

8、斷價值方面，血清IL-8具有較高的診斷精確性AUC=0.92，其合并敏感性為0.70(95％CI0.66-0.74)，合并特異性為0.91(95％CI0.86-0.94)，合并陽性似然比為7.00(95％CI2.48-19.73)，合并陰性似然比為0.24(95％CI0.09-0.64)，合并診斷比為24.00(95％CI5.52-104.38)。
　　結(jié)論:
　　本薈萃分析為第一個系統(tǒng)綜合地評估IL-8表達與結(jié)直腸癌預后、

9、臨床特點以及診斷精確性的研究。首次發(fā)現(xiàn)了血清和組織中IL-8水平與結(jié)直腸癌患者預后的關(guān)系存在差異，血清高水平IL-8與TNM分期晚顯著正相關(guān)，有明顯差的預后，提示血清高水平IL-8可能是預測結(jié)直腸癌患者預后的一項指標，但需要前瞻性研究和治療前后動態(tài)分析來進一步驗證;盡管結(jié)直腸癌患者組織IL-8高表達也與TNM分期晚顯著正相關(guān)，但與預后無明顯相關(guān)性，由此反映了IL-8在腫瘤局部微環(huán)境的作用與其在機體整體發(fā)揮的作用有所不同，而發(fā)現(xiàn)的組織高表

10、達IL-8與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性則進一步說明腫瘤微環(huán)境中IL-8的重要性，這為我們今后深入分析之間相關(guān)性和機制提供了臨床線索，也為臨床輔助治療選擇提供參考依據(jù)。此外，診斷性評價中顯示血清IL-8診斷結(jié)直腸癌的AUC為0.92，較文獻報道的傳統(tǒng)腫瘤標志物如CEA等AUC0.6-0.8為高，提示IL-8可能具有潛在應用價值，但仍需要擴大樣本量和前瞻性研究來評價。本分析存在的不足包括納入的研究未限定必須為RCT（前瞻性隨機對