蛋白質(zhì)結(jié)合位點和復(fù)合體構(gòu)象預(yù)測方法的研究.pdf

1、在生物體中，催化酶反應(yīng)、疫苗培育、器官體外重建等多種生物過程都是通過蛋白質(zhì)之間的相互作用以及蛋白質(zhì)與其他分子間的相互作用實現(xiàn)的。蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)這些基本信息可以用于預(yù)測蛋白質(zhì)之間的相互作用。本文研究了以下三個問題:蛋白質(zhì)分子對接過程的計算、兩個蛋白質(zhì)分子間結(jié)合位點的預(yù)測、多個蛋白質(zhì)形成復(fù)合體三維構(gòu)象的預(yù)測。當(dāng)今，計算機(jī)有能力計算數(shù)據(jù)量巨大的預(yù)測模型，因此研究人員可以通過蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型和分子對接方法預(yù)測復(fù)合體三維構(gòu)象。

2、r>　　 在計算生物學(xué)中，分子對接方法通過使用空間匹配信息和能量匹配信息模擬多個蛋白質(zhì)分子之間的相互作用過程?？臻g匹配信息決定了分子間是否發(fā)生相互作用，能量匹配信息決定了分子是否能夠穩(wěn)定結(jié)合。分子對接方法在藥物設(shè)計、材料設(shè)計等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，可以分為剛性對接和柔性對接兩大類。剛性對接不改變每個對接分子的三維構(gòu)象，僅通過改變分子間的相對位置和方向來確定對接過程。柔性對接允許分子自身構(gòu)象在對接過程中發(fā)生變化，計算量較大，但可以預(yù)測分子

3、對接后的結(jié)構(gòu)變化情況。
　　 本文設(shè)計了兩個剛性分子對接方法。我們可以通過剛性移位操作來預(yù)測蛋白質(zhì)分子的對接結(jié)果。在剛性分子對接中，我們必須保證兩個對接分子的三維結(jié)構(gòu)均不發(fā)生變化，通過改變兩個分子之間的相對位置和方向來預(yù)測復(fù)合體的三維構(gòu)象。我們使用三維結(jié)構(gòu)信息計算相互作用區(qū)域中距離小于d的原子對個數(shù)最多的對接結(jié)構(gòu)。我們還使用統(tǒng)計能量函數(shù)評估多個對接結(jié)構(gòu)，并計算能量值最低的對接結(jié)構(gòu)。本文還設(shè)計了一個柔性分子對接方法。我們可以預(yù)測蛋

4、白質(zhì)間相互作用界面上殘基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)變化，計算出更為穩(wěn)定的復(fù)合體三維構(gòu)象。
　　 蛋白質(zhì)結(jié)合位點的預(yù)測是計算生物學(xué)中的一個基本問題。在生物體中，蛋白質(zhì)功能具有特異性，并且能夠以不同的力度與其它各類分子結(jié)合，其中也包括蛋白質(zhì)分子。蛋白質(zhì)與其它分子相互結(jié)合的區(qū)域被稱為蛋白質(zhì)的結(jié)合位點，而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定了結(jié)合位點的位置和形狀。
　　 蛋白質(zhì)結(jié)合位點的相似性預(yù)測可以抽象為單一子結(jié)構(gòu)搜索問題和子結(jié)構(gòu)對搜索問題。已有一個時間復(fù)雜度為O

5、((1/ε)5n)的離散化算法實現(xiàn)了子結(jié)構(gòu)的剛性變換。在此基礎(chǔ)上，我們提出了一個時間復(fù)雜度為O(log(1/ε)55n）的局部搜索算法解決相同的問題。
　　 計算生物學(xué)的另一個重要研究內(nèi)容是復(fù)合體三維構(gòu)象的預(yù)測。兩個以上功能相關(guān)的蛋白質(zhì)通過分子對接形成了具有特殊功能的復(fù)合體三維構(gòu)象。分子對接時，蛋白質(zhì)之間的相對位置和方向、蛋白質(zhì)自身構(gòu)象變化都是用于描述蛋白質(zhì)三維構(gòu)象的基本信息。復(fù)合體構(gòu)象可以通過計算機(jī)模擬分子結(jié)構(gòu)在三維空間中的對

6、接過程預(yù)測得到。
　　 復(fù)合體三維構(gòu)象算法可以用于解決三個蛋白質(zhì)形成復(fù)合體構(gòu)象的預(yù)測問題。首先，我們提出了一個時間復(fù)雜度為O(q13q23q3(log(1/ε)55)2)的離散化算法用于預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合體構(gòu)象。在此基礎(chǔ)上，我們還提出了一個限定結(jié)合位點距離上界的啟發(fā)式算法解決同樣的問題，同時將時間復(fù)雜度降低至O(q13q23q3+(Mq12q22q3+MNq12q22q3)log(1/ε)55)。
　　 本文的主要研究工作和

7、創(chuàng)新點:
　　 一、三維空間子結(jié)構(gòu)搜索問題的算法設(shè)計
　　 1.我們提出了一個局部搜索算法解決相似子結(jié)構(gòu)搜索問題。與已有的離散化算法相比，新算法將時間復(fù)雜度從O（（1/ε)5n）降低至O(log(1/ε)55），其中n是三維結(jié)構(gòu)中原子點的個數(shù)，ε×d為三維網(wǎng)格的單位長度。當(dāng)ε非常小時，我們設(shè)計的新算法非常有效。
　　 一、蛋白質(zhì)形成復(fù)合體構(gòu)象的算法設(shè)計
　　 2.我們提出了一個離散化算法用于預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合

8、體構(gòu)象，時間復(fù)雜度為O(q13q23q3(log(1/ε)55)2)，其中q1、q2、q3分別是三對結(jié)合位點的長度。在此基礎(chǔ)上，我們還提出了一個限定結(jié)合位點距離上界的啟發(fā)式算法解決同樣的問題，時間復(fù)雜度降低至O(q13q23q3+(Mq12q22q3+MNq12q22q3)log(1/ε)55)，其中M、N分別是在距離上界限定下可行的軸點對數(shù)和軸點三維坐標(biāo)個數(shù)。這兩種方法預(yù)測得到的復(fù)合體三維構(gòu)象基本相同。
　　 三、分子對接方法

9、設(shè)計
　　 3.我們設(shè)計了兩個剛性分子對接方法，通過使用空間匹配信息和能量匹配信息預(yù)測蛋白質(zhì)分子的對接過程。這兩種方法預(yù)測得到蛋白質(zhì)結(jié)合位點的查全率和查準(zhǔn)率均比已有的預(yù)測方法至少提高了5％。
　　 4.我們還設(shè)計了一個柔性分子對接方法，通過預(yù)測蛋白質(zhì)間相互作用界面上殘基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)變化，解決復(fù)合體三維構(gòu)象的預(yù)測問題。與剛性分子對接相比，柔性分子對接方法計算可得預(yù)測構(gòu)象的蛋白質(zhì)結(jié)合位點的查全率和查準(zhǔn)率至少提高3％。
　

10、　 本文的進(jìn)一步工作主要包括以下幾個方面:1.分子結(jié)構(gòu)的變化是由化學(xué)鍵的轉(zhuǎn)動引起的，三個連續(xù)的化學(xué)鍵可以組成一個二面角。我們計劃使用vonMises分布預(yù)測這些二面角的分布。2.在一個分子中，相鄰的二面角并不是相互獨立的。我們計劃采用概率圖模型以及角度變化模型來刻畫所有可能的分子結(jié)構(gòu)。3.對稱型復(fù)合體分為兩種類型Cn和Dn，Cn可以抽象為環(huán)，Dn可以抽象為雙環(huán)。我們可以在相互作用網(wǎng)絡(luò)中尋找環(huán)和雙環(huán)以預(yù)測復(fù)合體。4.在相互作用網(wǎng)絡(luò)中，我