全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系的臨床特征及基因研究.pdf

1、目的:癲癇(epilepsy)是腦部神經(jīng)元過(guò)度異常放電引起的陣發(fā)性、短暫性腦功障礙的臨床表現(xiàn)，其病因多種多樣，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病之一。全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是2001年由國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy, ILAE）新命名的一種癲癇綜合癥，具有明顯的遺傳傾向。國(guó)

2、內(nèi)外研究表明GEFS+是常染色體顯性遺傳，具有明顯遺傳異質(zhì)性。GEFS+通常呈現(xiàn)良性經(jīng)過(guò)，運(yùn)動(dòng)智力發(fā)育無(wú)明顯異常，大多數(shù)患兒在兒童后期停止癲癇發(fā)作。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)GEFS+突變基因的研究取得了較大進(jìn)展，大多為離子通道編碼基因，目前已有5個(gè)與GEFS+相關(guān)的基因被人們發(fā)現(xiàn)，包括SCN1A，SCN1B，GABRG2，GABRD和SCN2A。其中報(bào)道最多的是位于SCN1A基因的突變。本研究旨在總結(jié)GEFS+家系的臨床特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行基因研

3、究，擴(kuò)展GEFS+的基因突變譜，指導(dǎo)臨床診斷及治療。
　　方法:1例先證者于2013年6月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，通過(guò)詳細(xì)的病史采集、體格檢查及相關(guān)輔助檢查，對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，按照2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟對(duì)癲癇及癲癇綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)被確診為GEFS+。該家系共有20名成員，其中有4名患者，2名為同卵雙胞胎。另有2名家庭成員兒時(shí)有高熱驚厥(Febrile seizures，F(xiàn)S)發(fā)作，現(xiàn)無(wú)癲癇發(fā)作。4名患者及兩名FS患

4、者均進(jìn)行了腦電圖及顱腦MRI檢查。對(duì)家系成員進(jìn)行調(diào)查訪問(wèn)，嚴(yán)格按照國(guó)家法規(guī)征得患者及家屬同意后，抽取外周靜脈血血樣。共抽取到血液樣本20例。對(duì)先證者及其雙胞胎兄弟的DNA進(jìn)行了基因捕獲+高通量測(cè)序，對(duì)已報(bào)道的308個(gè)癲癇相關(guān)基因進(jìn)行了測(cè)序，通過(guò)家系中其余成員的DNA測(cè)序，對(duì)發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)進(jìn)行家系驗(yàn)證。
　　結(jié)果:本研究共收集1個(gè)家系共有20名成員接受調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例癲癇患者，均表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作（6歲前均有高熱驚厥病史），另

5、有2名家系成員均在6歲前有高熱驚厥發(fā)作，但至今未再出現(xiàn)癇性發(fā)作。4名GEFS+患者發(fā)作間期腦電圖均見(jiàn)癲癇樣放電，2例兒時(shí)FS患者腦電圖未見(jiàn)明顯異常。Ⅰ1患者顱腦MRI平掃見(jiàn)輕度腦萎縮，余患者M(jìn)RI均未見(jiàn)明顯異常。2例雙胞胎患者均給予奧卡西平治療，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬飫┝空{(diào)整，隨訪至今未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，患者Ⅱ5給予丙戊酸鈉緩釋片及左乙拉西坦治療，患者Ⅲ5于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予奧卡西平治療，均達(dá)到無(wú)發(fā)作（Seizure-free）。2例6歲前出現(xiàn)高

6、熱驚厥的患者未給予藥物治療。通過(guò)基因捕獲+高通量測(cè)序的方法，我們?cè)赟CN2A基因上發(fā)現(xiàn)一新的點(diǎn)突變:c.1399G＞A(p.A467T)， HGMD(Human Gene Mutation Database)未見(jiàn)此突變位點(diǎn)的報(bào)道。通過(guò)一代測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證，家系中余患者及2名FS患者均見(jiàn)此突變位點(diǎn)，余成員未見(jiàn)此突變位點(diǎn)。
　　結(jié)論:本研究收集的家系中患者的臨床表型為FS和FS+兩種，一定程度上反映了GEFS+的表型異質(zhì)性。本研究發(fā)現(xiàn)與G