阿托伐他汀鈣與氯吡格雷、非洛地平聯(lián)用的藥動學(xué)比較研究.pdf

1、阿托伐他汀鈣是一種新型他汀類藥物，為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶競爭性抑制劑，其主要作用為降低血漿LDL-C水平。除此之外，還可以治療高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型心絞痛等疾病。非洛地平是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，通過抑制小動脈平滑肌細胞外鈣的內(nèi)流來松弛外周血管，從而降低血壓，臨床主要用于高血壓的治療。硫酸氫氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物，為血小板聚集抑制劑，主要用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈

2、綜合癥、預(yù)防冠脈支架植入術(shù)后再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。
　　近年來有研究表明阿托伐他汀鈣與非洛地平聯(lián)用可以治療變異型心絞痛，效果顯著，可顯著減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)；還可以治療高血壓，更加平穩(wěn)的降低血壓，減緩頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)的進展。阿托伐他汀鈣和硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用通過不同的作用機制預(yù)防血栓形成，防止缺血事件的發(fā)生，常用于治療不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死等缺血性疾病，長期聯(lián)用存在協(xié)同作用。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道分析，臨床對阿托伐他汀與非

3、洛地平或硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用的臨床療效比較關(guān)注，對聯(lián)合用藥的藥動學(xué)相互作用則少有研究報道。本研究目的在于通過建立同時測定阿托伐他汀鈣和硫酸氫氯吡格雷或非洛地平血藥濃度的定量分析技術(shù)，初步探討阿托伐他汀和硫酸氫氯吡格雷或非洛地平聯(lián)用在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)相互作用的規(guī)律。
　　第一部分 阿托伐他汀鈣與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用的藥代動力學(xué)研究
　　目的：
　　建立同時測定大鼠血漿中阿托伐他汀鈣和硫酸氫氯吡格雷血藥濃度的HPLC定量分析方法

4、，研究阿托伐他汀鈣與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)用在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)相互作用，為臨床合理用藥和新藥復(fù)方制劑的研制提供依據(jù)。
　　方法：
　　采用高效液相色譜法。色譜柱為Waters Symmetry C18色譜柱(4.6mm×250mm，5.0μm)，流動相為甲醇-0.025mol/L乙酸銨緩沖溶液(pH4.0,75:25,V/V)，流速為1.0ml/min，檢測波長為232nm，進樣量為10μl，柱溫為40℃，內(nèi)標為甲基睪酮。本研

5、究將大鼠隨機分為3組，即阿托伐他汀鈣組(80mg/kg)，硫酸氫氯吡格雷組(20mg/kg)和阿托伐他汀鈣(80mg/kg)+硫酸氫氯吡格雷(20mg/kg)組，每組6只，分別于給藥前及給藥后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、24h斷尾取血，分析血藥濃度時間曲線和藥代動力學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果：
　　阿托伐他汀鈣和硫酸氫氯吡格雷的線性范圍是0.1~10.0μg/ml，線性關(guān)系良好；精密度、穩(wěn)定性均符合要求；

6、方法回收率分別為90.81％和90.20%；提取回收率分別為87.78%和84.81%。灌胃給藥后，阿托伐他汀鈣及硫酸氫氯吡格雷在大鼠體內(nèi)符合一室模型；單用和聯(lián)用給藥后，聯(lián)用組中阿托伐他汀鈣的V/F值(87.79±7.18)、AUC(0-t)值(22790.89±1446.09)、t1/2值(3.65±0.22)、Tmax值(1.45±1.09)、AUC(0-∞)值(23152.19±1466.34)均高于單藥組中V/F值(50.36±

7、11.70)、AUC(0-t)值(17239.74±1224.33)、t1/2值(2.54±0.30)、Tmax值(0.89±0.49)、AUC(0-∞)值(17402.59±1304.87)；聯(lián)用組中硫酸氫氯吡格雷的t1/2值(4.47±0.19)、AUC(0-t)值(36559.49±1083.76)、AUC(0-∞)值(37740.42±1186.57)均高于單藥組中t1/2值(4.07±0.051)、AUC(0-t)值(3073

8、6.43±2017.44)、AUC(0-∞)值(31100.67±2053.03)，而聯(lián)用組中Tmax值(1)低于單藥組中Tmax值(1.5±0.5)。這些指標均存在顯著性差異，有統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩藥聯(lián)合應(yīng)用后，阿托伐他汀鈣吸收速度減慢，吸收總量增加，而硫酸氫氯吡格雷吸收速度加快，消除減慢，吸收總量增加。
　　結(jié)論：
　　本方法高效、準確、快速，可應(yīng)用于阿托伐他汀鈣片和硫酸氫氯吡格雷片的藥動學(xué)研究。通過藥動學(xué)實驗分析阿托伐他

9、汀鈣與硫酸氫氯吡格雷單用與聯(lián)用后的藥動學(xué)變化，結(jié)果表明兩藥聯(lián)用后對各自的吸收、分布、代謝與消除過程會造成顯著影響，兩種藥物聯(lián)用存在藥動學(xué)相互作用。
　　第二部分 阿托伐他汀鈣與非洛地平聯(lián)用的藥代動力學(xué)研究
　　目的：
　　建立同時測定大鼠血漿中阿托伐他汀鈣和非洛地平血藥濃度的LC-MS定量分析方法,研究阿托伐他汀鈣與非洛地平聯(lián)用在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)相互作用,為臨床合理用藥和新藥復(fù)方制劑的研制提供依據(jù)。
　　方法

10、：
　　采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法。色譜柱為Diamonsil ODS柱(150mm×4.6mm,5μm)，流動相為甲醇-0.1%甲酸水溶液(70:30)，流速為0.8ml/min，進樣量為10μl，柱溫為40℃。檢測儀為Agilent1100 Series LC/MSD高效液相色譜/質(zhì)譜儀，電噴霧離子化(ESI)，內(nèi)標為甲基睪酮。檢測離子：阿托伐他汀鈣為m/z:559.2，非洛地平為m/z:406.0，內(nèi)標甲基睪酮為m/z:32

11、5.2。血漿樣品處理方法為堿化后用乙酸乙酯提取。本研究將大鼠隨機分為3組，即阿托伐他汀鈣組(20mg/kg)，非洛地平組(10mg/kg)和阿托伐他汀鈣(20mg/kg)+非洛地平(10mg/kg)組，每組6只，分別于給藥前及給藥后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、24h斷尾取血，分析血藥濃度時間曲線和藥代動力學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果：
　　阿托伐他汀鈣和非洛地平的線性范圍是0.01~0.8μg/ml，線性關(guān)

12、系良好；方法回收率分別為89.81%和88.79%；提取回收率分別為89.09%和88.74%，無基質(zhì)效應(yīng)，樣品穩(wěn)定性良好。灌胃給藥后，阿托伐他汀鈣及非洛地平在大鼠體內(nèi)符合一室模型；單用和聯(lián)用給藥后，聯(lián)用組中阿托伐他汀鈣的Cmax值(789.798±12.164)、Tmax值(5.333±1.491)、AUC(0-t)值(6798.132±204.14)及AUC(0-∞)值(6931.745±228.11)均高于單藥組中Cmax值(67

13、7.742±100.857)、Tmax值(3.333±1.885)、AUC(0-t)值(5534.035±1192.9)及AUC(0-∞)值(5755.897±1210.835)，但V/F值(64.252±15.731)和CL/F值(12.187±1.684)低于單藥組中V/F值(79.552±49.231)和CL/F值(13.616±6.439)；而聯(lián)用組中非洛地平的AUC(0-t)值(6712.917±685.3)，Cmax值(75

14、1.497±26.121)及AUC(0-∞)值(6854.872±725.61)均顯著高于單藥組中AUC(0-t)值(4090.296±212.335)，Cmax值(492.400±69.3)及AUC(0-∞)值(4150.656±725.61)，但V/F值(1.455±0.167)低于單藥組中V/F值(1.895±0.379)，這幾個指標存在顯著性差異，有統(tǒng)計學(xué)意義。表明兩藥聯(lián)用后，阿托伐他汀鈣吸收速度減慢，消除減慢，吸收總量增加；非