AML1-ETO陽性急性髓系白血病預后相關研究.pdf

1、目的:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一類侵襲性造血干細胞紊亂性疾病，發(fā)病時間短，進展快且預后較差。AML伴AML1-ETO融合基因陽性，以前被認為是AML預后良好類型，具有較長的生存時間。然而不同研究得到不同的預后差異，提示遺傳學、分子生物學等多種因素影響該類患者生存評價。該病中單純AML1-ETO陽性AML（只有AML1-ETO基因陽性，并不存在其它遺傳學異常）多無特征性預后評價因素，但與FA

2、B分型中AML-M2b亞型關系密切。此外，表觀遺傳學中抑癌基因甲基化沉默?？捎绊慉ML預后。甲基化質譜檢測是一項嶄新的臨床分析方法，能夠及時準確提供大規(guī)模、高通量的甲基化位點定量、定位檢測，應用于AML的預后研究仍較少。本研究旨在探討國人AML1-ETO陽性AML患者的臨床生物學特性及預后影響因素，分析形態(tài)學特征在單純AML1-ETO陽性患者中預后關系，并通過甲基化質譜進一步預測AML1-ETO陽性AML患者的抑癌基因甲基化表達情況，明

3、確預后差異，提高臨床預后評價的準確度。
　　方法:回顧性分析2006年1月至2012年1月我院收治的73例AML1-ETO陽性AML患者的一般臨床特征、MICM（細胞形態(tài)學、免疫學、遺傳學、分子生物學）特征及治療等三大特征，對影響患者預后因素的指標進行單因素和多因素綜合評價;進而分析單純AML1-ETO陽性AML患者的預后影響指標及特殊骨髓形態(tài)學特征;并根據(jù)生物信息學，篩選出7個明確與AML預后相關的甲基化抑癌基因:CDKN2B、

4、GSTM1、PLK2、PRDX2、SFRP2、CDH1和EYA4，回顧性選取22例AML1-ETO陽性AML患者骨髓標本，以10例正常捐獻者骨髓標本為對照，用MassARRAY EpiTYPERTM DNA甲基化質譜分析技術檢測不同組患者抑癌基因的甲基化表達情況。
　　結果:隨訪73例患者中位生存期為57個月，3年預計總體生存期(Overallsurvival，OS)為60.3％，3年預計無復發(fā)生存期(Relapse-free s

5、urvival，RFS)為52.0％。單因素及多因素Cox回歸分析顯示，對AML1-ETO陽性AML患者3年OS率影響具有統(tǒng)計學意義的獨立因素有:單純t(8;21)(q22;q22)、單純AML1-ETO陽性、AML1-ETO持續(xù)陰性、獲得緩解的療程數(shù)≤2及移植等;對3年RFS影響具有統(tǒng)計學意義的獨立因素有:AML1-ETO持續(xù)陰性、獲得緩解的療程數(shù)≤2及移植等。然而，對單純AML1-ETO陽性AML患者生存期具有統(tǒng)計學影響獨立因素只有

6、治療后因素，但AML1-ETO定量在M2b亞型組中存在減低趨勢、粒系病態(tài)比例在單純AML1-ETO陽性組中存在減低趨勢。抑癌基因的甲基化質譜分析顯示:AML1-ETO陽性AML患者組在CDKN2B、 EYA4等抑癌基因的平均甲基化水平明顯高于正常對照組;而單純AML1-ETO陽性AML患者組7種抑癌基因的平均甲基化水平與伴其它基因異常AML患者組差異不明顯;單純AML1-ETO陽性AML患者中預后不良組（生存時間＜36個月）患者在CDK

7、N2B基因的平均甲基化水平及SFRP2_CpG_1.2位點的甲基化程度明顯高于預后良好組，且均高于正常對照組。
　　結論:國人AML1-ETO陽性AML患者合并存在遺傳學異常、c-kit基因表達、AML1-ETO基因檢測持續(xù)存在陽性，獲得緩解的療程數(shù)＞2或未行造血干細胞移植等因素，是對患者生存時間影響具有統(tǒng)計學意義的獨立危險因素;單純AML1-ETO陽性患者與M2b亞型中“異常中幼粒細胞”存在一定相關性，然而影響生存時間的特征只有