二甲雙胍通過雄激素受體途徑抑制雄激素依賴性和非依賴性前列腺癌.pdf

1、背景:
　　目前大量的研究表明，二甲雙胍對于不同類型的腫瘤具有抑制作用，包括前列腺癌。對此，我們進(jìn)一步研究，明確二甲雙胍對前列腺癌的抑制作用是否依賴于雄激素受體。如果二甲雙胍對雄激素受體具有抑制作用，那么其是否可以與抗雄激素治療聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮協(xié)同作用，并作為一種新的療效高、毒性低的臨床治療方案。
　　方法:
　　分別采用雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞系LNCaP和雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞系CWR22Rv1進(jìn)行本研究，并以單

2、用二甲雙胍或?qū)⑵渑c抗雄激素藥物比卡魯胺聯(lián)合應(yīng)用處理細(xì)胞。細(xì)胞增殖和凋亡的測定分別采取MTT試驗(yàn)和膜聯(lián)蛋白V-FITC染色試驗(yàn);細(xì)胞內(nèi)雄激素受體AR及下游基因PSA、NKX3.1的mRNA表達(dá)水平以熒光定量RT-PCR進(jìn)行檢測;蛋白水平以免疫印跡分析進(jìn)行檢測;AR與雄激素反應(yīng)元件結(jié)合能力通過染色質(zhì)免疫共沉淀進(jìn)行檢測。
　　結(jié)果:
　　在LNCaP細(xì)胞系和CWR22Rv1細(xì)胞系內(nèi)，二甲雙胍均表現(xiàn)出了抑制細(xì)胞增殖活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

3、的能力，特別是在LNCaP細(xì)胞，二甲雙胍與比卡魯胺的聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出了協(xié)同效應(yīng)。在對AR的研究中，二甲雙胍下調(diào)了LNCaP細(xì)胞內(nèi)的全長AR的蛋白水平，而在CWR22Rv1細(xì)胞中，二甲雙胍則同時下調(diào)了全長AR和截短AR(AR-V7)的蛋白水平。通過對機(jī)制的研究，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不能降解AR蛋白，影響蛋白穩(wěn)定性，其發(fā)揮對AR信號通路的抑制作用是通過下調(diào)AR的mRNA水平來實(shí)現(xiàn)的。
　　討論:
　　二甲雙胍可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖