隨機效應對多中心臨床試驗分析的影響.pdf

1、日前,對多中心臨床試驗資料的分析.多以傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法為主。這些方法或者忽略些本應該考慮的協(xié)變最,如中心效應,或者是對一些不滿足經(jīng)典統(tǒng)計方法前提條件的數(shù)據(jù)不進行處理。如多中心臨床試驗中,同一中心的病人之間有一定的相關性,在以往的研究和方法中并沒有考慮。以往研究忽視中心間的異質(zhì)性,即是沒有考慮中心效應。有些雖然考慮到中心間可能的異質(zhì)性,但采用定效應模型,使得結論不能廣泛推廣。歸根結底,問題表現(xiàn)在兩個方面:一方面是沒有考慮中心效應,另一方面是

2、沒有考慮同一中心中的病人之間的相關性。正是這兩方面的特殊性,使得在多中心臨床試驗中,許多基于獨立性、正態(tài)性、方差齊性的統(tǒng)計方法難以應用。
　　 隨機效應模型的發(fā)展為此提供了一個良好的思路,也可以考慮中心效應,將中心效應作為隨機效應來處理,也考慮了同一心的病人之間的相關性和數(shù)據(jù)的層次結構,使得結論可以推廣到整個人群。在多中心臨床試驗中,可以把中心的水平當作隨機效應用隨機效應模型來模擬分析,因為隨機效應模型的擬合即考慮了中心水平的差

3、異,而且考慮了個體之間的差異。隨機效應模型是目前多中心臨床試驗資料分析中一種比較好的分析方法。
　　 目的
　　 研究和分析隨機效應模型在多中心臨床試驗中應用,并與以前的統(tǒng)計分析方法(不考慮中心效應或是中心和治療的交互作用)和固定效應模型(中心效應作為固定效應)進行模擬比較研究。
　　 比較限制性極大似然估計(REML)法和貝葉斯法(Bayesian)對小樣本不平衡單因素隨機效應模型方差成分估計的偏差和精密度,同

4、時考慮在樣本量的大小、單位的數(shù)最和單位內(nèi)相關系數(shù)(ICC)的大小不同的情況下對方差成分估計的精確程度的影響。
　　 探索性的比較了幾種常用的軟件(SAS,S-PLUS,STATA)之間的差異,研究三個軟件之中哪一個軟件可以得到更加精確的方差成分可信區(qū)間的估計,為隨機效應模型的參數(shù)估計方法的選擇提供參考和在實際的研究中選擇合適的統(tǒng)計分析軟件
　　 方法
　　 第一,用SAS軟件中的RANNOR函數(shù)模擬產(chǎn)生病人(試驗

5、組和對照組)的主要療效指標的值,然后用SAS中的PROCPLAN過程把病人分別按照不同的設計隨機(區(qū)組隨機)的分配各個中心。最后分別用四個模型進行擬合估計和評價。以上四個模型都在SASPROCMIXED過程可以實現(xiàn),PROCMIXED過程我們采用限制最大似然估計法(REML)進行參數(shù)估計。第二,通過計算機模擬7組不同設計的數(shù)據(jù)集,用SAS軟件MIXED模塊進行方差成分估計,分別用REML,法和Prior過程中的貝葉斯法估計。第二三,用S

6、AS軟件根據(jù)不同的參數(shù)值模擬產(chǎn)牛數(shù)據(jù)集.隨機模擬5000次,關于組間方差的95％的可信區(qū)間的估計,分別從SAS軟件的PROCMIXED和S-PLUS軟件的LME和SATAT軟件的XTMIXED三個過程中估計得到,其中三個軟件的默認設置都是用REML,估計方法。
　　 結果
　　 在多中心臨床試驗中,幾種模型對治療效應的估計的都是無偏的。偏差的絕對值在0.01到0.03之間,均方誤差(MSE)在0.001到0.003之間。

7、
　　 不同的設計中,REML法估計比Bayesian法估計更加接近真值,但Bayesian法對組間方差的區(qū)間估計更加精密。對于兩種方法而言,樣本和單位數(shù)量的增加,估計結果更加準確。組內(nèi)方差的估計,比組間方差的估計更準確和精密。
　　 當組間方差等于1.5時,PROCMIXED過程不適合,我們可以用LME或者XTMIXED來進行估計。當相關系數(shù)很小時,PROCMIXED和LME與XTMIXED的差別越明顯。此外,當相關系

8、數(shù)很小時,三個軟件的可信區(qū)間的寬度向更大的方向偏。
　　 結論
　　 多中心臨床試驗統(tǒng)計分析中,經(jīng)典的統(tǒng)計分析方法,如固定效應ANOVA模型簡單易行,但是將中心效應視為固定效應,無法分析哪些因素對因變量的變異程度有影響,提供的信息比較有限,結論不能廣泛推廣,而臨床試驗的目的是要推廣到整個人群。隨機效應模型充分的考慮了數(shù)據(jù)間的相關性問題,并把中心效應作為隨機效應來處理,對研究因素可做出正確的估計和假設檢驗。
　　

9、關于隨機效應模型的方差成分估計方法比較,在對小樣本不平衡結構數(shù)據(jù),當ICC為小或中等時,REML估計比Bayesian估計的偏差和均方誤差要小,推薦使用.但是Bayesian法的區(qū)間估計比REML法的區(qū)間估計更加精密。
　　 當今有很多的統(tǒng)計軟件可以來擬合隨機效應模型,而且越來越的研究者在運用這些軟件來擬合模型和參數(shù)估計。當我們在對方差成分可信區(qū)間估計的時候,我們必須防止想當然的使用軟件,要了解軟件的內(nèi)在使用的方法,然后選擇合適