STAT4正向調(diào)控抗病毒天然免疫反應(yīng)及其作用機(jī)制研究.pdf

1、RIG-Ⅰ(Retinoid acid-inducible geneⅠ)樣受體(RLRs)，是機(jī)體重要的識別RNA病毒的天然識別受體，包括RIG-Ⅰ和MDA5。其在識別RNA病毒的核酸之后，可通過形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)Ⅰ型干擾素以及炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。因此，RLR信號通路的有效調(diào)控一直是抗病毒天然免疫應(yīng)答研究的熱點。作為RLR信號通路的啟動者，RIG-Ⅰ已經(jīng)有大量的研究并揭示了其在RNA病毒感染時表

2、達(dá)調(diào)控或者其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制。
　　研究發(fā)現(xiàn)在抗病毒天然免疫應(yīng)答中，STAT(The signal transducer and activator of transcription)家族分子STAT4可以促進(jìn)RIG-Ⅰ誘導(dǎo)的IFN-β產(chǎn)生。當(dāng)RNA病毒VSV或者SeV感染巨噬細(xì)胞時，干擾STAT4會抑制IFN-β以及炎癥細(xì)胞因子IL-6和TNFα的產(chǎn)生，而當(dāng)DNA病毒HSV-1感染巨噬細(xì)胞或者利用LPS、poly(I:C)刺激

3、巨噬細(xì)胞時，則沒有觀察到此效應(yīng)。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)STAT4可以在RIG-Ⅰ層面增強(qiáng)IFN-β啟動子、Ⅰ型干擾素應(yīng)答元件ISRE(IFN-stimulated response element)啟動子以及NF-κB啟動子報告基因的活性。同時信號通路結(jié)果也證實干擾STAT4可以促進(jìn)RIG-Ⅰ的降解。STAT4作為轉(zhuǎn)錄因子，通?？杀涣姿峄せ?，并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，Tyr693磷酸化是STAT4典型激活及核轉(zhuǎn)位的必要條件。的結(jié)

4、果發(fā)現(xiàn)，在RNA病毒感染巨噬細(xì)胞的過程中，STAT4一直定位于細(xì)胞漿，且無Tyr693磷酸化發(fā)生。機(jī)制研究證實，胞漿STAT4通過與E3泛素連接酶CHIP相互作用，從而阻斷CHIP與RIG-Ⅰ的結(jié)合，進(jìn)而阻止CHIP通過K48位多聚泛素化介導(dǎo)RIG-Ⅰ的蛋白酶體降解，繼而維持了RIG-Ⅰ蛋白質(zhì)水平、促進(jìn)了RIG-Ⅰ誘導(dǎo)的IFN-β產(chǎn)生。
　　綜上所述，研究揭示了RIG-Ⅰ信號翻譯后調(diào)控的一種新方式，并確定了定位于巨噬細(xì)胞胞漿的ST