基于配體相似性譜的藥物設計方法及應用.pdf

1、近年來，藥物研發(fā)面臨著“高投入，低產出”的困境。定量構效關系(QSAR)可以快速建立化合物結構與性質之間的聯系，從而指導化合物的優(yōu)化，提高藥物研發(fā)的效率。有效地表征分子是QSAR模型成功的關鍵。本論文中，我們提出了兩種基于配體相似性向量的分子表征方法，并將它們應用到多個QSAR分析實例中。
　　首先，以KEGG配體庫中2000個多樣性的化合物為基準，通過分子二維相似性算法，計算了目標化合物與基準化合物的相似性譜，稱為生物相關譜(B

2、RS)。BRS反映了化合物在生物相關化學空間中的分布。我們利用BRS構建了化合物藥代動力學性質和毒性(ADME/T)的預測模型。(1)使用SVM方法分別構建了5組化合物急性毒性和2組化合物水生生物毒性的預測模型。在急性毒性模型中，訓練集10重交叉驗證的Q2取值范圍為0.543～0.655，測試集的R2取值范圍為0.566～0.840;在水生生物毒性模型中，呆鰷魚和梨形四膜蟲體系測試集的總體預測準確率Qtotal均在90％以上，馬修相關系

3、數MCC均在0.7以上。(2)分別構建了化合物血腦屏障透過率(BBB)、人體小腸吸收率(HIA)和P-糖蛋白(P-gp)抑制劑的預測模型。在BBB擬合模型中，測試集的R2為0.762，RMSE為0.41。HIA判別模型中，測試集總體的預測準確率為98％，MCC為0.789，模型對634個口服藥物的預測準確率為93.8％。P-gp判別模型中，測試集總體的預測準確率為78.1％，MCC為0.537。結果表明，BRS在化合物ADME/T性質預

4、測中表現出了接近或優(yōu)于傳統(tǒng)描述符的預測能力。
　　繼而，我們將生物相關譜的研究提高到了三維的層次，建立了三維生物相關代表性化合物數據庫(BRCD-3D)，通過分子疊合實現了三維生物相關譜(BRS-3D)的計算，并將其用于重要藥物靶標配體選擇性的預測中。(1)基于ChEMBL中的生物活性數據，我們對雌激素受體(ER)的選擇性進行了研究，一共構建了4種類型的預測模型，包括亞型間的選擇性擬合模型、單一亞型的活性擬合模型、亞型間的選擇性判

5、別模型和單一亞型的功能選擇性判別模型。大多數模型表現出了理想的預測能力。此外，BRS-3D在ER選擇性預測中的效果要優(yōu)于MOE中傳統(tǒng)的二維和三維描述符，組合BRS-3D和傳統(tǒng)的二維描述符對于提高模型的預測能力有一定的幫助。(2)對兩種重要的G蛋白偶聯受體，大麻素受體(CB)和多巴胺受體(DR)的選擇性進行了研究。在CB選擇性預測中，基于Ki和IC50活性數據的模型表現出了理想的預測能力。對比不同描述符發(fā)現，BRS-3D在CB選擇性預測中

6、的效果要優(yōu)于SubFP和MACCS分子指紋，與兩種經典的三維描述符3D MoRSE和GETAWAY相當。在DR亞型選擇性預測中，我們基于Ki活性的數據，構建了5組兩兩亞型間的選擇性擬合模型和4組選擇性判別模型以及D2、D3、D4三個亞型間的選擇性多分類模型，模型均表現出了理想的預測效果。此外，我們挑選出了BRCD-3D中對區(qū)分各亞型選擇性分子有重要作用的模板分子，可以為選擇性化合物的研究提供有效地指導。
　　綜上所述，基于配體相似

7、性譜的方法可以有效地表征分子，并建立具有較強預測能力的ADME/T和選擇性的QSAR模型。其中，二維方法(BRS)具有快速、準確的優(yōu)點，但無法實現骨架遷越。三維方法(BRS-3D)擺脫了二維拓撲結構的限制，可以實現骨架遷越，并且能夠考慮小分子取得不同構象的能力，在與分子構象變化相關的體系中表現出了一定的優(yōu)勢，但存在計算速度較慢、局部藥效特征表征能力不足等缺點。在藥物設計中，可以將二維和三維方法進行合理的組合，并結合藥效團特征，以提高虛擬