二甲雙胍仿制片劑與原研片劑在ZDF大鼠體內(nèi)的藥動學-藥效學等效性研究.pdf

1、在我國，2型糖尿病治療藥物鹽酸二甲雙胍有許多仿制品種，仿制藥是否與原研藥物達到生物等效和臨床等效，對于醫(yī)藥工作者和患者都是一個關鍵問題。2015年，中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)發(fā)布了《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求仿制制劑上市前必須通過溶出度一致性和生物等效性試驗驗證，然而，以原研藥為參比溶出度與生物等效的仿制制劑是否也可達到同等療效，仍為目前熱議話題。為解決這一問題，本文通過設計體外溶出/釋放度評價

2、與體內(nèi)生物等效性與藥效學研究，比較了國內(nèi)二甲雙胍仿制制劑與原研藥格華止之間的一致性。
　　目的:本研究通過比較研究二甲雙胍原研藥與仿制制劑的外觀性狀、體外溶出/釋放度、生物等效性和藥效學特征，探究國內(nèi)仿制制劑是否與原研藥的體外溶出/釋放行為無差異，是否可達到生物等效，以及是否療效相當，為臨床用藥提供依據(jù)。
　　方法:本研究首先采集了46種上市的二甲雙胍制劑，以及3種二甲雙胍普通和緩釋仿制制劑，分別進行片劑外觀和體外溶出/釋放

3、行為的評價，并選擇其中1種仿制片劑與原研片劑進行體內(nèi)藥代動力學和藥效學的比較。在體外溶出/釋放度試驗中，以轉籃法為溶出/釋放度測定方法測定不同制劑不同時間的溶出/釋放度變化，繪制隨時間變化的溶出/釋放曲線。通過比較溶出/釋放曲線參數(shù)和f2值來比較體內(nèi)溶出/釋放度的一致性。選取其中體外溶出度差別較大的一種仿制制劑與原研制劑在自發(fā)2型糖尿病動物模型ZDF大鼠上進行生物等效性試驗，給予大鼠相同劑量(180 mg·kg-1·d-1)的原研制劑和

4、仿制制劑，根據(jù)血藥濃度隨時間的變化繪制藥-時曲線，將計算得到的藥代動力學參數(shù)AUC0-t、 AUG-∞和Cmax經(jīng)對數(shù)轉換后進行ABE等效性分析得到F值，繼而通過比較F值來判定仿制藥原研藥的生物等效性。在藥效學試驗中，通過單次或長期（6周）給予大鼠不同劑量的原研或仿制制劑，來比較不同制劑藥效學指標血糖、血脂、胰島素和HOMA-IR的差異，從而驗證原研制劑和仿制制劑的藥效學等效性。
　　結果:①外觀性狀考察:在46種二甲雙胍仿制片劑

5、中，有4個品種的藥物在外觀性狀方面不符合《藥典》（2015版）規(guī)定。②體外溶出/釋放度試驗:三種二甲雙胍普通片劑與原研制劑的體外溶出行為有一定差異（f2值分別為42.38％，49.30％和62.2％），三種二甲雙胍緩釋片劑與原研制劑的體外釋放行為較為相似（f2值分別為54.95，55.17％和67.42％）。③生物等效性試驗:被選取的仿制制劑與原研制劑在藥代動力學上有一定的差異，對AUC0-t、 AUC0-∞ Cmax進行ABE等效性分

6、析，F(xiàn)值分別為138.6％，116.2％和128.7％。④體內(nèi)藥效學試驗:鹽酸二甲雙胍原研制劑(300 mg/kg·d)比仿制制劑(300 mg/kg·d)在改善血糖、降低體重和血胰島素方面均有優(yōu)勢。其中，ZDF大鼠的空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)原研制劑比仿制制劑多降低5.9±4.07 mmol/L，糖化血清蛋白(GlucosylatedSerum Protein，GSP)多降低0.09±0.26 m

7、mol/L，體重11.83±6.87 g，血胰島素0.56±1.18μg/L。除此之外，原研藥與仿制品相比，更有效提高HDL-C。盡管相較于原研制劑，仿制制劑的溶出速度快，藥物暴露量大，但其沒有展現(xiàn)出更好的降糖效果。
　　結論:在外觀、體外溶出/釋放度一致性、生物等效性和藥效學等方面，二甲雙胍仿制制劑與原研藥均有差異，且具有良好體外溶出結果和藥代動力學參數(shù)的制劑并不一定具備良好的體內(nèi)藥效。因此，對于仿制藥的一致性評價不應局限于單一