新型HCV NS5B聚合酶抑制劑的設計﹑合成及抗病毒活性的研究.pdf

1、丙型肝炎病毒感染已經(jīng)成為全球性的健康問題，每年有超過3.5萬的人死于丙肝感染引起的肝病，例如肝硬化、肝功能衰竭以及肝癌。治療丙型肝炎病毒感染的藥物研發(fā)已經(jīng)成為了目前的熱點研究領域，如2011年上市的NS3/NS4A抑制劑Telaprevir和Boceprevir,2013年上市的NS5B抑制劑Sofobuvir，2014年上市的NS5A抑制劑Daclatasvir和Ledipasuvir以及2016年上市的NS5A抑制劑Elbasvir

2、/Grazoprevir。
　　在長期的研究過程中，本課題組發(fā)現(xiàn)δ-磺內酯并-γ-丁烯內酯這類新型的雙雜環(huán)類化合物具有潛在的抗HCV的活性,通過計算機模擬技術發(fā)現(xiàn)此類化合物能與NS5B聚合酶拇指I區(qū)很好的結合，也就是說此類化合物通過抑制NS5B蛋白酶的活性從而產生抗 HCV活性?；谏鲜鲅芯拷Y果，本課題組在原化合物結構的基礎上進行了進一步的優(yōu)化和修飾，以期待獲得活性更好的更有價值的新型的NS5B抑制劑。
　　具體研究工作：<

3、br>　　此處為公式
　　根據(jù)預實驗以及本課題組的研究經(jīng)驗，以市售的取代苯乙酸為原料，通過酯化反應，Dieckmann縮合，羥基保護反應，磺?；磻约胺肿觾鹊沫h(huán)化反應（即CSIC反應）先后得到雙雜環(huán)的系列I和系列II類目標化合物以及單環(huán)的系列III和IV類目標化合物。
　　通過上述合成方法，共設計合成5個系列I類目標化合物,15個系列II類目標化合物,30個系列III類目標化合物以及2個系列IV類目標化合物，其結構均通過核

4、磁氫譜，碳譜以及紅外圖譜進行確證，并且所有的化合物均為新化合物，均未見文獻報道。同時通過MTT法對化合物的細胞毒性以及抗牛腹瀉?。˙VDV）活性進行了研究，評價結果顯示，此類化合物大部分具有較好的抗牛腹瀉病毒活性（IC50在0.012~1.2μM之間），此外無明顯的細胞毒性（CC50>25μM）。其中活性最好的化合物IIl，IIm以及IIo，它們的活性均達到12納摩爾的級別，是陽性對照藥利巴韋林（IC50=2.5μM）的百倍之多，化合物