氯雷他定固體自乳化制劑的研究.pdf

1、氯雷他定是具有三環(huán)類結構的抗組胺藥，其作用是減緩由各類過敏反應引發(fā)的癥狀，也普遍用于治療慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病和其他過敏性皮膚病。氯雷他定水溶性極差，在25℃水中的溶解度僅為3.3μg·mL-1，因此在口服制劑中易出現(xiàn)個體差異大和生物利用度較低的問題。自乳化技術在改善藥物個體吸收差異和提高生物利用度方面有很大的優(yōu)勢，但常規(guī)自乳化制劑通常是將油相、表面活性劑和助表面活性劑按一定比例混合后灌裝在軟膠囊中，存在著表面活性劑用量較大，容易引起

2、胃腸道刺激及長期儲存過程中可能發(fā)生泄漏或沉淀等問題。為了解決上述這些問題，本研究將氯雷他定制備成固體自乳化遞送系統(tǒng)(S-SEDDS)，藥物溶解于合適的油相并高度分散在固體吸附載體中，加水后可以自發(fā)形成乳劑，S-SEDDS不但可以提高氯雷他定在體內的生物利用度，并且避免了由于使用表面活性劑引起的胃腸道刺激。本制劑制備工藝簡單，將固體自乳化顆粒裝在硬膠囊中，劑量準確且服用方便，穩(wěn)定性好。
　　在藥物性質考察中，測定了氯雷他定在0.1m

3、ol·L-1鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、水以及pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度，結果表明氯雷他定有pH依賴的特點，溶解度的大小會隨著pH的升高而降低;測定了氯雷他定的油水分配系數(shù)，氯雷他定在正辛醇/水溶液系統(tǒng)中的油水分配系數(shù)logP為2.25，表明該藥具有較強的脂溶性;考察了氯雷他定在不同油相、不同助溶劑中的溶解度，篩選出了溶解度較大的油相和助溶劑。
　　在處方篩選中，首先進行了單因素試驗，初步確定了各輔料的影響規(guī)律及用量的

4、范圍?？疾炝宋捷d體、固體稀釋劑對制劑性質的影響。結果表明，影響較為顯著的因素是吸附載體的用量以及固體稀釋劑種類。在單因素實驗的基礎上，采用正交設計來優(yōu)化處方。以吸附載體的用量、助溶劑的用量和固體稀釋劑種類為自變量，以溶出度、顆粒的流動性和乳化后粒徑等為評價指標，經(jīng)SPSS軟件處理，得到了優(yōu)化處方，并經(jīng)驗證后，最終確定了本品的固體自乳化膠囊的處方，并對制劑處方工藝進行重復性考察，結果表明，本制劑工藝穩(wěn)定、質量可控，重復性好，可滿足將來生

5、產(chǎn)的需求。
　　對優(yōu)化后的制劑進行了體外評價，通過X-ray衍射試驗和光學顯微鏡觀察固體自乳化制劑的形態(tài)，采用激光粒度分析儀測定了固體自乳化制劑加水乳化后粒徑的大小及分布，由X-ray試驗結果和顯微鏡觀察可見，固體自乳化制劑中沒有氯雷他定晶體析出，說明氯雷他定在油相中以溶解的分子狀態(tài)存在于吸附載體的孔隙里。固體自乳化制劑加水后可自發(fā)形成粒徑2μm以下的乳劑，乳滴粒徑大小均勻。
　　采用HPLC法建立本品中氯雷他定的含量測定方

6、法，并進行了方法學研究，氯雷他定濃度在2～100μg·mL-1范圍內線性關系良好、準確度高、精密度良好，可用于氯雷他定S-SEDDS膠囊中氯雷他定的含量測定;建立了本品有關物質的檢查方法，并對已知雜質地氯雷他定的測定進行了系統(tǒng)研究，并進行方法學驗證，結果表明本方法檢測靈敏度高，在強制破壞條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物與氯雷他定主峰分離度好，空白輔料和溶劑均不干擾對雜質的測定，專屬性好，并且本方法有良好的精密度，可以用于固體自乳化膠囊中氯雷他定的有

7、關物質檢查;建立了本品溶出度的測定方法，氯雷他定濃度在0.2～20μg·mL-1范圍內時線性關系較好、準確高、精密度好，可用于測定氯雷他定S-SEDDS膠囊的溶出度。以市售片開瑞坦作為對照，對氯雷他定S-SEDDS膠囊的體外溶出度進行對比評價，結果表明氯雷他定S-SEDDS膠囊和市售制劑45min時溶出度均在80％以上。
　　在穩(wěn)定性考察中，進行了影響因素試驗，結果表明，本品在高溫、高濕、光照條件下放置10天，與0天相比，在光照試

8、驗條件下有關物質略有增加，在高濕92.5％條件下增重明顯，其他指標未見明顯變化，所以本品應注意避免光照，要密封防潮，根據(jù)本品影響因素結果，將本品貯藏條件定為遮光、密封保存;將樣品包裝后，進行加速試驗6個月和長期試驗6個月的考察，與0天樣品比較，產(chǎn)品在外觀、含量、乳化后粒徑、溶出度和有關物質等檢查項均無明顯變化，符合規(guī)定。
　　在比格犬體內藥代動力學研究中，以市售片開瑞坦作為對照，研究了自制氯雷他定固體自乳化膠囊的相對生物利用度。結

9、果表明，與市售片相比，氯雷他定固體自乳化制劑Cmax顯著增加（Cmax=1146.54ng·L-1，而市售片Clarityne(@) Cmax=299.62ng·L-1）;自制固體自乳化膠囊的AUC(0-∞)是參比制劑的3.68倍。對T1/2、 Cma、AUC(0-t)和AUC(0-∞)四個參數(shù)進行方差分析可知，市售片劑和固體自乳化制劑的體內藥動學參數(shù)(Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)均有顯著性差異(P＜0.05)，說明氯雷