IGF1-IGF1R-STAT3信號通路介導的IFITM2促進胃癌生長及轉移的研究.pdf

1、研究背景及目的:
　　胃癌在全球是死亡率最高的腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，目前僅有20％的胃癌患者能在其早期接受根治性手術治療，而絕大多數(shù)胃癌患者往往到了晚期才被確診，此時只能采取姑息性治療，并且預后不良。侵襲轉移被認為是胃癌患者預后不良的主要因素之一，但其具體機制尚不明確，因此，探究相關的機制并尋找胃癌新的預后分子及治療靶點具有非常重要的意義。
　　上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，E

2、MT)被認為是上皮源性惡性腫瘤發(fā)生侵襲及轉移的起始步驟之一。多種因素均可誘導EMT的發(fā)生，但具體機制尚不明確。目前認為在腫瘤進展的過程中，EMT是腫瘤細胞對腫瘤微環(huán)境的各種刺激做出的反應的一種重要模型。當胃癌細胞接受腫瘤微環(huán)境中多種生長因子的信號刺激時，腫瘤細胞失去細胞間連接，獲得遷移和浸潤的潛能，進而促進腫瘤的進展。胰島素樣生長因子1（Insulin-like Growth Factor，IGF1）信號通路也已被證實能促進胃癌的形成及

3、轉移。然而，IGF1信號通路在胃癌中發(fā)揮惡性生物學功能的具體相關機制目前仍不明確。
　　干擾素誘導的轉膜蛋白2(Interferon-induced transmembrane protein2，IFITM2)，又稱1-8D，歸屬于干擾素誘導的轉膜蛋白家族(Interferon-inducedtransmembrane proteins，IFITMs)。該家族還包括IFITM1(9-27)及IFITM3（1-8U)，位于人類11號

4、染色體的18kp片段上，家族成員間具有高度的同源性。目前該家族的研究主要集中在其抗病毒的作用，而針對其在腫瘤領域中的研究尚處于起步階段，尤其IFITM2更鮮有報道。近年多項研究發(fā)現(xiàn)，IFITM家族中的IFITM1、IFITM3均可通過介導EMT的過程促進胃癌細胞的遷移和侵襲。但IFITM2的研究甚少，尤其是其在胃癌中的作用目前尚未見報道。
　　因此，本實驗擬探究IFITM2在胃癌中的作用，明確其是否可調控EMT促進胃癌侵襲及轉移，

5、以及IGF1是否可誘導IFITM2介導的胃癌侵襲轉移。本研究為闡明IFITM2促進胃癌生長及轉移的具體機制奠定了基礎，并為后續(xù)研發(fā)針對胃癌靶向治療新的高效靶點提供全新的思路。
　　研究方法:
　　本研究利用生物信息學（TCGA數(shù)據(jù)庫）、Western Blot(WB)及免疫組織化學染色等方法，對胃癌樣本中IFITM2的表達進行分析;利用siRNA干擾技術、慢病毒侵染實驗及一系列其他分子細胞學技術，探究IFITM2在體內外對胃

6、癌的具體作用及相關機制。
　　研究結果:
　　通過本研究，我們首次發(fā)現(xiàn):
　　(1)IFITM2在胃癌中高表達，并與臨床資料的病理特征及不良預后相關;
　　(2)IFITM2促進胃癌細胞的增殖、遷移、侵襲及EMT;
　　(3)IFITM2促進體內胃癌細胞的生長及轉移;
　　(4)IGF1/IGF1R/STAT3信號通路上調IFITM2的表達;
　　(5)IFITM2促進胃癌細胞IL-6的表達及自