典型抗結(jié)核病藥物的QSAR研究.pdf

1、結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。解放后人民的生活水平不斷提高，結(jié)核病已基本控制，但是近年來(lái)隨著環(huán)境污染和艾滋病(HIV)的傳播以及藥物耐受，結(jié)核病發(fā)病率急劇增加。目前臨床上使用治療方案雖然可使85％以上的初治肺結(jié)核患者痊愈，但多存在不良反應(yīng)、藥物間相互作用、療程長(zhǎng)、對(duì)耐多藥結(jié)核病無(wú)效和對(duì)潛伏態(tài)的結(jié)核桿菌作用不強(qiáng)等缺點(diǎn)。因此，需要深入了解目前抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制及耐藥機(jī)制，以指導(dǎo)研發(fā)對(duì)持留菌和耐藥菌更加有效的新型藥物，實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)核病

2、的有效治療與控制。
　　 新藥的研發(fā)是一項(xiàng)周期長(zhǎng)，耗資大，技術(shù)要求高，風(fēng)險(xiǎn)大的系統(tǒng)工程。從定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)這一角度出發(fā)，首先從理論上預(yù)測(cè)其藥理活性，再用于臨床使用，有效地降低開(kāi)發(fā)成本，并且能夠有目的的設(shè)計(jì)合成新藥。本文采用新型3D分子結(jié)構(gòu)描述子——三維全息原子場(chǎng)作用矢量(3D-HoVAIF)，在不借助任何實(shí)驗(yàn)手段及無(wú)需樣本構(gòu)想重疊的前提下建立了結(jié)核病藥物活性與其結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系，取得了相當(dāng)滿(mǎn)意的結(jié)果。為新型抗結(jié)核病藥物的研

3、發(fā)提供了理論依據(jù)。
　　 本文的研究?jī)?nèi)容有以下幾個(gè)方面:
　　 (1)采用3D-HoVAIF對(duì)25個(gè)香豆素-4乙酰芐肼類(lèi)抗結(jié)核病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，同時(shí)結(jié)合逐步回歸的方法對(duì)眾多變量進(jìn)行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模型。分別采用偏最小二乘回歸(PLS)和多元線(xiàn)性回歸(MLR)建模，為考慮模型穩(wěn)定性同時(shí)對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集進(jìn)行雙重驗(yàn)證。PLS建模和MLR建模的復(fù)相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互

4、校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(QLOO)以及外部樣本校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.919、0.828、0.836和0.926、0.819、0.805。結(jié)果表明，3D-HoVAIF描述子能較好表征抗結(jié)核藥物分子結(jié)構(gòu)信息，為抗結(jié)核病藥物的研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。
　　 (2)采用3D-HoVAIF對(duì)115個(gè)酰肼類(lèi)抗結(jié)核病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，同時(shí)結(jié)合逐步回歸的方法對(duì)眾多變量進(jìn)行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模

5、型。分別采用PLS和MLR建模，為考慮模型穩(wěn)定性同時(shí)對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集進(jìn)行雙重驗(yàn)證。PLS建模和MLR建模的三個(gè)相關(guān)系數(shù)Rcum2、QLOO2以及Qext2分別為0.733、0.614、0.715和0.766、0.663、0.748。結(jié)果表明，3D-HoVAIF描述子能較好表征抗結(jié)核藥物分子結(jié)構(gòu)信息，所建QSAR模型具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。
　　 (3)采用3D-HoVAIF對(duì)28個(gè)芳基酰胺類(lèi)抗結(jié)核病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征。

6、該體系進(jìn)行了三次訓(xùn)練集和測(cè)試集的劃分，同時(shí)結(jié)合逐步回歸的方法對(duì)眾多變量進(jìn)行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模型。三個(gè)體系均得到了良好的效果。
　　 (4)用3D-HoVAIF對(duì)另一芳基酰胺類(lèi)抗結(jié)核病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，該體系有37個(gè)藥物分子。該體系進(jìn)行了兩次次訓(xùn)練集和測(cè)試集的劃分，同時(shí)結(jié)合逐步回歸的方法對(duì)眾多變量進(jìn)行篩選，以得出相關(guān)性高的變量用于建立與其活性相關(guān)的QSAR模型。分別采用PLS和ML