肝硬化門靜脈高壓癥程度的臨床定量診斷研究.pdf

1、背景與目的:
　　在國(guó)內(nèi)，肝硬化在組織學(xué)上是纖維化的終末階段(S4)，臨床上又依據(jù)是否有肝功能減退、門靜脈高壓癥狀及各種并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期肝硬化與失代償期肝硬化。隨著對(duì)肝硬化研究的深入以及抗纖維化治療的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的疾病嚴(yán)重程度存在較大的差別，從毫無癥狀，到出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張或破裂出血、肝性腦病甚至死亡。但在組織學(xué)上肝硬化僅籠統(tǒng)地歸為一個(gè)級(jí)別，我們亟須對(duì)肝硬化進(jìn)行進(jìn)一步分級(jí)，以指導(dǎo)對(duì)患者病情的評(píng)估與臨床

2、干預(yù)的選擇。近年來國(guó)外學(xué)者在肝纖維化METAVIR分級(jí)系統(tǒng)的基礎(chǔ)上制定了Laennec肝纖維化分級(jí)系統(tǒng)，并證實(shí)了該分級(jí)系統(tǒng)能夠較好地預(yù)測(cè)肝硬化患者的預(yù)后。FibroScan是基于超聲技術(shù)基礎(chǔ)上的快速診斷肝纖維化嚴(yán)重程度的方法，不必對(duì)患者進(jìn)行肝臟穿刺活檢即可快速評(píng)估纖維化嚴(yán)重程度，且具有一定的準(zhǔn)確度，因此近些年對(duì)此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了大量研究與推廣應(yīng)用，并證明了此項(xiàng)技術(shù)對(duì)于診斷中重度纖維化具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。那么我們是否可以應(yīng)用FibroSca

3、n技術(shù)對(duì)肝硬化的嚴(yán)重程度進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估，所測(cè)得的FibroScan值與肝硬化的Laennec分級(jí)之間是否具有相關(guān)性，此類文獻(xiàn)在國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。本研究旨在對(duì)肝硬化組織學(xué)分級(jí)與臨床肝臟功能積分（Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分）及肝臟FibroScan值的相關(guān)性進(jìn)行初步探討。
　　肝硬化門靜脈高壓癥是由肝硬化引起的門靜脈血流受阻、血液瘀滯，進(jìn)而導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)壓力升高的一類疾病的統(tǒng)稱。臨床表現(xiàn)主要有脾大、脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲

4、張、腹水等。目前臨床上有各種各樣的方法來評(píng)估門靜脈壓力，包括有創(chuàng)測(cè)定法（門靜脈導(dǎo)管術(shù)法、B超引導(dǎo)下門靜脈穿刺法、術(shù)中直接測(cè)定等）和無創(chuàng)測(cè)定法（通過多普勒超聲、CT、MRI、放射性核素等測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)來評(píng)估門靜脈壓力）。雖然公認(rèn)的判斷PHT的“金標(biāo)準(zhǔn)”為肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient，HVPG)，但對(duì)于需要手術(shù)治療的患者，術(shù)中直接測(cè)定門靜脈壓力因操作簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確，且可動(dòng)態(tài)觀察壓力的變化與手術(shù)

5、治療的效果，具有不可替代的地位。用上述各種方法測(cè)定的門靜脈壓力可以用來指導(dǎo)臨床干預(yù)和手術(shù)方式的選擇，并對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行初步評(píng)估。但患者門靜脈壓力與各種臨床指標(biāo)之間是否存在相關(guān)性，相關(guān)程度如何，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文通過對(duì)開腹手術(shù)中直接測(cè)定的門靜脈壓力與患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期對(duì)二者的相關(guān)性進(jìn)行初步探討。
　　方法:
　　1、收集2012年1月至2014年1月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院住院并經(jīng)肝臟穿刺活檢證實(shí)為肝硬化的病例

6、，排除肝癌、心腦血管疾病、急性感染、腎病等其他疾病后共60例，收集的臨床資料包括白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)以及患者肝性腦病及腹水的嚴(yán)重程度等。所有病例臨床資料的收集均在肝臟穿刺前一天完成。運(yùn)用Laennec分級(jí)系統(tǒng)對(duì)病理切片進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)，分析肝硬化不同分級(jí)間FibroScan測(cè)定值是否存在差異、FibroScan測(cè)定值用來判斷肝硬化嚴(yán)重程度的效

7、果如何以及肝臟功能評(píng)分與肝硬化程度的相關(guān)性。
　　2、收集2012年1月至2014年6月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科住院并診斷為肝硬化門靜脈高壓癥患者的臨床資料，所有患者均行開腹手術(shù)且術(shù)中直接測(cè)定門靜脈自由壓（free portal pressure，F(xiàn)PP），并排除肝癌、心腦血管疾病、急性感染、腎病等其他疾病后共50例。記錄患者術(shù)中測(cè)得的門靜脈自由壓(FPP)，依據(jù)門靜脈壓力的高低，以30 cm H2O為分界點(diǎn)，將患者分為Ⅰ、

8、Ⅱ兩組，比較兩組間的臨床指標(biāo)是否有差異，并對(duì)FPP與臨床指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析與多元回歸分析。
　　3、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:計(jì)量資料滿足正態(tài)分布時(shí)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示，否則用中位數(shù)（極小值～極大值）表示，對(duì)成組設(shè)計(jì)的兩個(gè)樣本均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)成組設(shè)計(jì)的多個(gè)樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn);雙變量正態(tài)分布資料相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，非雙變量正態(tài)分布資料采用Spearman相關(guān)分析;繪制

9、受試者工作特征(receiveroperating characteristic，ROC)曲線，以敏感度與特異度之和的最大值所對(duì)應(yīng)的肝臟彈性值（liver stiffness measurement，LSM）作為最佳界值。各臨床指標(biāo)對(duì)門靜脈壓力的影響作用采用逐步多元回歸分析。P＜0.05代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)資料采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。
　　結(jié)果:
　　1.組織學(xué)分組為肝硬化輕度組27例(45％)、中度組2

10、1例(35％)、重度組12例(20％)。肝硬化輕、中、重度組的肝臟FibroScan測(cè)定值分別為14.90±5.54、25.23±10.11、33.99±13.55(Kpa)，三組間的差異具有顯著性(P＜0.05);組內(nèi)比較后發(fā)現(xiàn)輕度組與中度組(P=0.001)、輕度組與重度組(P=0.001)均值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中度組與重度組均值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.181)。肝臟FibroScan測(cè)定值用于判斷中重度肝硬化和重度肝硬化的

11、ROC曲線下面積分別為0.908、0.865。選肝臟彈性值LSM=16.05Kpa為界點(diǎn)時(shí)，診斷中重度肝硬化的靈敏度為97％，陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為95％，陰性擬然比(NLR)為0.04，特異度為70％，陽性預(yù)測(cè)值(PPV)為80％，陽性擬然比(PLR)為3.28，正確率為85％。選LSM=21.10Kpa為診斷界點(diǎn)時(shí)，診斷重度肝硬化的靈敏度為92％，陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為97％，陰性擬然比(NLR)為0.12，特異度為71％，陽性預(yù)測(cè)

12、值(PPV)為44％，陽性擬然比(PLR)為3.14，正確率為75％。肝硬化輕、中、重度組的Child-Pugh評(píng)分分別為5.61±1.14、6.05±1.21、5.74±0.93，三組間的差異無顯著性(P＞0.05);肝硬化輕、中、重度組的MELD評(píng)分分別為5.90±4.22、7.14±5.33、7.03±5.13，三組間的差異無顯著性(P＞0.05)。
　　2.門靜脈壓力不同分組間有顯著差異的指標(biāo)有淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(L)、中性粒

13、細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(N)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、脾臟長(zhǎng)、脾臟寬、CHILD評(píng)分，共9項(xiàng)指標(biāo);隨著FPP增大，N、TBIL、DBIL、脾臟長(zhǎng)、脾臟寬、CHILD評(píng)分逐漸增大，L、PTA逐漸減小。FPP與L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、球蛋白(GLB)、A/G、DBIL、PTA、血漿纖維蛋白原測(cè)定(FIB)、脾臟長(zhǎng)、脾臟寬、門靜脈內(nèi)徑、CHILD評(píng)分及腹水量存在顯著相關(guān)關(guān)系，其中與L

14、、A/G、PTA、FIB存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，與其余指標(biāo)存在正相關(guān)關(guān)系，但與這些指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系并不密切（相關(guān)系數(shù)小于0.5）。以門靜脈自由壓(FPP)為因變量，以各項(xiàng)臨床指標(biāo)為自變量，采用逐步回歸的方法進(jìn)行多元線性回歸分析，最終進(jìn)入回歸方程的自變量為腹水量、門靜脈內(nèi)徑、GLB、L，說明腹水量、門靜脈內(nèi)徑、GLB、L與FPP存在線性關(guān)系，建立的回歸方程為FPP=0.366×門靜脈內(nèi)徑+0.425×腹水量+0.375×球蛋白-0.300×淋巴細(xì)胞

15、百分?jǐn)?shù)。此模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.698，決定系數(shù)R2=0.487，調(diào)整的R2=0.435，說明這四個(gè)變量可以解釋因變量FPP43.5％的變化。另外，根據(jù)各個(gè)變量標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的大小可以看出，四個(gè)變量對(duì)FPP影響的大小依次為腹水量、球蛋白、門靜脈內(nèi)徑和淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。
　　結(jié)論:
　　1.肝硬化輕、中、重度組的肝臟FibroScan測(cè)定值之間存在顯著差異，肝臟FibroScan測(cè)定值用于判斷中重度肝硬化和重度肝硬化的ROC曲

16、線下面積分別為0.908、0.865，從而說明FibroScan在診斷肝硬化嚴(yán)重程度方面有一定的應(yīng)用價(jià)值;肝硬化程度與肝臟功能評(píng)分無顯著相關(guān)性。
　　2.肝硬化門靜脈高壓癥患者Ⅰ、Ⅱ兩組之間有多個(gè)臨床指標(biāo)存在顯著性差異，門靜脈壓力與L、ALT、AST、GLB、A/G、DBIL、PTA、FIB、脾臟長(zhǎng)、脾臟寬、門靜脈內(nèi)徑、CHILD評(píng)分及腹水量存在顯著相關(guān)關(guān)系，并可以通過基于腹水量、球蛋白、門靜脈內(nèi)徑和淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的多元線性回歸模