基于活性保持的蛋白多肽類藥物PLGA微球的制備及相關評價.pdf

1、蛋白多肽類藥物在體內易被酶水解，通過高分子材料包埋藥物可以避免其在體內酶解，同時通過緩釋作用可延長藥物在體內的半衰期。聚乳酸-羥基乙酸(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)是藥物緩控釋體系中常用的高分子材料，但PLGA降解過程中產生的低pH環(huán)境會使藥物活性降低。此外，常規(guī)制備工藝劇烈的反應條件以及表面活性劑等添加劑的加入也會降低蛋白活性。生物活性玻璃(Bioglass，BG)是組成比例可調的無機材料，其

2、在降解過程中易產生堿性環(huán)境。本文將PLGA與BG復合，利用二者降解過程中酸堿環(huán)境的中和效應，采用復乳溶劑揮發(fā)法構建能維持蛋白體系穩(wěn)定的PLGA-BG復合微球，并以溶菌酶和艾塞那肽為藥物模型研究其在蛋白多肽類藥物給藥系統(tǒng)中的應用。為了探索制備條件更溫和、微球粒徑小而均一且利于工業(yè)化生產的PLGA微球制備技術，本文還探討了基于靜電噴霧技術制備PLGA微球的新工藝。本文主要圍繞PLGA-BG微球的制備及靜電噴霧法制備PLGA微球展開工作。主要

3、內容包括以下五部分。
　　第一部分綜述
　　綜述分為3個部分:第一部分主要介紹蛋白多肽類藥物PLGA微球給藥系統(tǒng)的研究進展;第二部分介紹生物活性玻璃的應用;第三部分介紹艾塞那肽的應用及劑型研究進展。
　　第二部分生物活性玻璃的制備及對PLGA降解行為的影響
　　本部分首先制備3種不同組成的生物活性玻璃，并通過模擬體液(SBF)浸泡實驗證明其具有生物活性。其次利用溶劑揮發(fā)法制備PLGA-BG復合膜，并通過SBF浸泡

4、，以材料形貌、干燥失重、浸泡液pH值變化為指標，考察BG對PLGA降解行為的影響，結果表明，BG能中和PLGA降解產生的低pH環(huán)境，使PLGA的降解速度變慢，其中SiO2∶ P2O5∶ CaO摩爾比為58∶10∶32的BG對PLGA降解的中和效應最佳，使復合體系的pH穩(wěn)定在7.4左右。
　　第三部分溶菌酶PLGA-BG微球的制備及體外質量評價
　　確定生物活性玻璃的組成后，本部分以溶菌酶為模型藥，以微球包封率、載藥量、粒徑分

5、布、突釋量、藥物體外釋放度及溶菌酶活性為評價指標，利用單因素實驗優(yōu)化PLGA-BG微球制備的處方工藝。其次以PLGA微球做對比，對優(yōu)化處方工藝制備的PLGA-BG微球進行質量評價。結果表明，優(yōu)化處方工藝制備的PLGA-BG微球的粒徑為（16.25±3.32）μm，包封率、載藥量分別為（79.6±4.41）％和（5.62±0.59）％，可在體外緩釋35天，累積釋放量達88％，釋放過程中釋放介質的pH值穩(wěn)定在7.2左右。釋放末期的溶菌酶活性

6、可達90％，各指標明顯優(yōu)于PLGA微球，釋藥模型擬合結果表明PLGA-BG微球的釋藥符合Higuchi模型，藥物釋放主要以擴散為主。
　　第四部分艾塞那肽PLGA-BG微球的制備及體內外評價
　　本部分首先以上述優(yōu)化PLGA-BG微球制各處方工藝為基礎，以具有降血糖活性的蛋白多肽類藥物艾塞那肽為模型藥制備艾塞那肽PLGA-BG緩釋微球，并進行了相應表征及體外降解實驗，結果表明艾塞那肽微球粒徑為(20.5±3.1)μm，包封率

7、、載藥量分別為（73±3.24）％和（3.4±0.17）％，突釋量為（17±3.15）％，可在體外緩慢釋放35天，累積釋放率達90％。其次以Ⅱ型糖尿病大鼠為模型，并以空白組、模型組及市售艾塞那肽水溶液為對照，考察艾塞那肽PLGA-BG微球對大鼠降血糖作用。結果表明，艾塞那肽微球組的大鼠空腹血糖基本穩(wěn)定在8.0 mmol/L，接近于正常水平，血糖控制能力與艾塞那肽注射液組相近，艾塞那肽微球可在大鼠體內連續(xù)作用40天。
　　第五部分靜

8、電噴霧法制備溶菌酶PLGA微球工藝初步探討
　　為了研究粒徑小而均一、包封率更高、藥物活性穩(wěn)定的PLGA微球制備新工藝，本文初步探討了靜電噴霧法制備溶菌酶PLGA微球的工藝，考察了電壓、接收距離、推進速度、溶液流量及聚合物濃度對微球形貌及粒徑的影響。并對優(yōu)化工藝制備的微球進行表征及體外釋放行為的考察。結果表明:處方工藝為電壓10 kV，聚合物濃度6％，接收距離10 cm，推進速度0.5 mL/h，針孔內徑0.56 mm，制備的微球