銅催化的不對稱Michael加成及伯胺催化劑在手性磺酰胺合成中的應(yīng)用.pdf

1、本論文研究工作主要分為兩部分:第一部分，手性銅催化劑在不對稱Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用;第二部分，手性伯胺催化劑在手性磺酰胺類化合物合成中的應(yīng)用，下面分別進(jìn)行介紹。
　　第一部分:手性銅催化劑在不對稱Michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用
　　不對稱Michael加成反應(yīng)，是常見的最直接的構(gòu)建手性碳-碳鍵的方法。在多種不對稱Michael加成反應(yīng)中，硝基乙酸酯作為Michael給體參與的反應(yīng)得到了人們廣泛關(guān)注，這主要是因為硝基乙

2、酸酯可以看作為α-氨基酸的前體來獲得多種合成中間體，其中，硝基乙酸酯與不飽和羰基化合物的Michael加成反應(yīng)尤其得到了人們的廣泛研究。然而在先前的工作中所使用的催化劑多為有機(jī)小分子催化劑，由于硝基乙酸酯較強(qiáng)的酸性導(dǎo)致許多金屬催化劑都無法適用于該類反應(yīng)，我們在先前實驗室催化劑的基礎(chǔ)上，成功發(fā)展了首例銅催化的硝基乙酸酯的不對稱Michael反應(yīng)，并利用該方法合成了多種生物活性分子。
　　第二部分:手性伯胺催化劑在手性磺酰胺類化合物合

3、成中的應(yīng)用
　　手性磺酰胺結(jié)構(gòu)作為最常見的優(yōu)勢骨架廣泛存在于許多藥物活性分子中，因此對于這類化合物的不對稱合成一直是人們的研究熱點，在這里我們利用發(fā)展的多種伯胺催化劑，將它們分別應(yīng)用于多種不對稱反應(yīng)，如磺酰酮亞胺的直接不對稱Mannich反應(yīng)，氟烷基取代的縮醛胺的脫水不對稱Mannich反應(yīng)及形式的aza-Diels-Alder反應(yīng)，從而獲得多種手性磺酰胺分子。
　　1.磺酰酮亞胺的直接不對稱Mannich反應(yīng)
　　酮

4、亞胺與醛的直接不對稱Mannich反應(yīng)在小分子催化劑興起的初期就得到了有效的解決，而與之對應(yīng)的酮亞胺與酮的反應(yīng)則由于缺乏高效的催化劑一直以來都是個挑戰(zhàn)性的工作。在這里我們通過在簡單的苯丙氨酸中引入磺酰肼的結(jié)構(gòu)，一方面增加了催化劑中的氫鍵位點，另一方面增強(qiáng)了催化劑中氫鍵給體的酸性，從而成功發(fā)展了一類高效的伯胺催化劑，并將其應(yīng)用于環(huán)狀的磺酰酮亞胺與酮的首例不對稱Mannich反應(yīng)，所獲得的產(chǎn)物表現(xiàn)出潛在的抗HIV-1活性。
　　2.氟

5、烷基取代的縮醛胺的脫水不對稱Mannich反應(yīng)
　　氟作為一種特殊的元素在藥物開發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用，其中氟烷基取代的β-氨基醇結(jié)構(gòu)是一類β分泌酶抑制劑的母核結(jié)構(gòu)，該抑制劑可用于治療老年癡呆癥，然而對這類結(jié)構(gòu)的不對稱合成到目前還未得到很好的解決。在這里我們通過簡單的步驟合成了氟烷基取代的縮醛胺底物，該底物在手性氨基酰胺催化劑條件下通過原位脫水與酮發(fā)生Mannich方法，從而獲得了多種含氟烷基取代的季碳手性中心化合物，通過簡單的衍生

6、我們獲得了重要的藥物合成中間體三氟甲基取代的β-氨基醇結(jié)構(gòu)。
　　3.氟烷基取代的縮醛胺的形式的aza-Diels-Alder反應(yīng)
　　手性哌啶環(huán)骨架廣泛存在于多種天然產(chǎn)物和藥物分子中，而另一方面在藥物分子中引入氟原子通?？梢源蠓忍岣咚幬锏幕钚曰蚋纳扑幬锎x，基于這一背景，氟烷基取代的手性哌啶環(huán)近些年在藥物開發(fā)中也得到了人們的關(guān)注。然而由于缺乏合適的氟烷基的底物和高效的催化劑，該骨架的不對稱合成還未得到很好的解決。在這里我