鹽酸厄洛替尼的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、近20年來(lái)，全球癌癥病人的數(shù)量日漸增多，如何預(yù)防和治療癌癥引起了醫(yī)藥界科學(xué)家們的關(guān)注。隨著腫瘤學(xué)、病理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，腫瘤發(fā)生的機(jī)理得以闡明，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路成為抗腫瘤研究的新思路。
　　表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)家族中的一員，是近幾年來(lái)抗腫瘤研究的

2、熱點(diǎn)。迄今為止，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種阻斷HER信號(hào)的策略，其中單克隆抗體能夠阻斷HER受體細(xì)胞外區(qū)域與其配體結(jié)合;酪氨酸激酶抑制劑能夠抑制HER受體細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶的活性。目前已有數(shù)個(gè)單克隆抗體(cetuximab,trastuzumab等)與酪氨酸激酶抑制劑（gefitinib，erlotinib，lapatinib等）上市，通過(guò)阻斷HER信號(hào)達(dá)到腫瘤治療的目的。
　　鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)是

3、EGFR酪氨酸激酶抑制劑，臨床上用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的三線治療。
　　該論文以2-氨基-4，5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯鹽酸鹽為原料，縮合成環(huán)，氯代后和間氨基苯乙炔反應(yīng)生成鹽酸厄洛替尼粗品，然后經(jīng)過(guò)精制得到鹽酸厄洛替尼精制品。該工藝路線反應(yīng)條件溫和，收率高，不使用一類試劑及其它對(duì)環(huán)境和操作人員易產(chǎn)生危害的試劑，

4、副產(chǎn)物少，后處理簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
　　該論文對(duì)選定的合成路線進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，并對(duì)合成工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。合成工藝中涉及的中間體的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)質(zhì)譜，核磁共振氫譜的確證。該合成工藝路線所得到的鹽酸厄洛替尼精制品經(jīng)高效液相色譜(highperformance liquidchromatography，HPLC)測(cè)定純度高達(dá)99.8％，且最大單雜小于0.1％。厄洛替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)紫外可見(jiàn)吸收光譜(ultraviolet-visib

5、le spectrophotometry，UV)、紅外吸收光譜（infrared spectrophotometry, IR）、核磁共振譜(nuclear magneticresonance，NMR)、高分辨質(zhì)譜（high resolution mass spectrum，HRMS）進(jìn)行確證，且X-射線粉末衍射（x-ray powder diffraction, XRPD）顯示該工藝制備的鹽酸厄洛替尼為結(jié)晶型固體。此外，論文對(duì)鹽酸厄洛替