采用智能方法的可變剪接調(diào)控機制與相關(guān)疾病研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、可變剪接是調(diào)控基因表達的關(guān)鍵機制,它使得一種編碼蛋白質(zhì)的基因可以產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)錄變體,豐富了遺傳信息的應用,可變剪接的異常會導致遺傳疾病甚至癌癥的發(fā)生。本論文在分析可變剪接調(diào)控機制與相關(guān)疾病研究現(xiàn)狀以及存在的問題的基礎(chǔ)上,基于不同的數(shù)據(jù)源,設(shè)計不同的生物信息學方法對可變剪接調(diào)控機制與疾病的相關(guān)性進行分析和研究。研究主要從以下幾個方面進行:
   組織特異性可變剪接與疾病的研究。不同組織中特有的可變剪接模式稱為組織特異性可變剪接。論文

2、以睪丸及睪丸癌組織為研究對象,基于EST序列數(shù)據(jù),設(shè)計了一種識別模型,在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)預測睪丸及睪丸癌組織特異性可變剪接事件,并進一步對這些識別出的剪接模式進行研究,分析這些剪接模式的核酸傾向性,染色體偏好性,以及與睪丸組織疾病之間的關(guān)系。利用所提出的方法,基于GeneBank中的dbEST數(shù)據(jù)庫,哺乳動物EST文庫,以及開放閱讀框文庫的數(shù)據(jù),成功預測出具有睪丸及睪丸癌組織特異性的可變剪接模式。
   物種特異性可變剪接與疾病的

3、研究??勺兗艚釉诓煌奈锓N中有著不同的剪接模式,其致病機理也有所不同。論文設(shè)計了一種研究物種特異性可變剪接與疾病相關(guān)性的生物信息學框架。從各個角度研究物種特異性可變剪接的特點。首先,對人類在小鼠和狗基因組中的保守性剪接模式進行識別,從而確定出具有物種特異性的剪接模式,然后對這些剪接模式進行多方面的分析研究,主要包括可變外顯子,可變剪接位點的保守性分析,剪接位點功能傾向性的分析,以及剪接位點的分布等。應用該生物信息學框架,成功預測了人類特

4、異性可變剪接的保守模式,并分析了這些模式的特點;應用Fisher檢驗方法,對人類具有物種特異性可變剪接的模式與相關(guān)疾病數(shù)據(jù)庫進行檢驗,結(jié)果表明,物種特異性可變剪接與疾病密切相關(guān)。
   RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域預測及其與疾病的相關(guān)性。RNA-蛋白質(zhì)調(diào)控基因在后轉(zhuǎn)錄過程中的眾多關(guān)鍵過程。為研究RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域的特性及其與相關(guān)疾病之間的關(guān)系。論文提出一種基于HMM的預測方法,對SFRS1蛋白質(zhì)的結(jié)合區(qū)域進行從頭預測。方法中考慮到

5、RNA二級結(jié)構(gòu)對結(jié)合位點的影響,將序列信息與結(jié)構(gòu)信息結(jié)合起來對建立的HMM進行訓練,應用訓練好的HMM對RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合位點進行預測;然后應用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對參與RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域的可變剪接事件進行預測,以盒式外顯子為例,預測參與剪接調(diào)控的盒式外顯子數(shù)目,方法中考慮到結(jié)合位點與剪接位點之間距離的遠近對結(jié)合位點有影響,在構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)時將距離因素考慮進來;最后對RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域的點突變與疾病數(shù)據(jù)庫進行搜索,找出二者之間的相關(guān)性。通

6、過對SFRS1蛋白質(zhì)的結(jié)合序列的測試表明,HMM方法能準確預測出蛋白質(zhì)結(jié)合RNA的區(qū)域,其準確率高于現(xiàn)有的預測方法。以盒式外顯子為例,成功預測出119個參與調(diào)控RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)域可變剪接的盒式外顯子。進一步與疾病數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn):結(jié)合區(qū)域的異常與疾病密切相關(guān)。
   癌癥特異性可變剪接??勺兗艚邮前┌Y表達的天然來源,某些特定剪接模式的改變與癌癥具有很強的相關(guān)性。論文基于外顯子芯片數(shù)據(jù),對癌癥特異性剪接進行研究,首先,設(shè)計外顯

7、予芯片數(shù)據(jù)處理的方法,檢測剪接事件;然后建立一種癌癥特異性可變剪接模體表達水平的預測模型,預測出具有癌癥特異性的剪接事件;通過對結(jié)腸癌組織與正常結(jié)腸組織的實驗,發(fā)現(xiàn)許多具有結(jié)腸癌特異性的剪接變體,其中一些已經(jīng)得到注釋與癌癥相關(guān),大部分識別出的剪接變體影響細胞組織,細胞間質(zhì)或者綜合信號,可能參與細胞遷移與入侵。結(jié)果表明,利用外顯子芯片技術(shù),結(jié)合剪接模體表達水平預測模型對癌癥特異性剪接進行研究,不僅可以在基因組范圍內(nèi)識別出不同的可變剪接變體

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