川芎嗪代謝產(chǎn)物及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究.pdf

1、心腦血管疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一，它具有“病發(fā)率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多”即“四高一多”的特征，是人類死亡的第一殺手。因此，研究高效的心腦血管藥物一直是藥物研發(fā)的重點(diǎn)。
　　 川芎嗪是傳統(tǒng)中藥川芎中的有效成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪(TMP;Ligustrazine，Lig)，具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動脈、抗凝、抗血小板聚集等多種作用，已廣泛用于心腦血管疾病的治療。然而，川芎嗪在體內(nèi)活性低，生物利用度

2、低，代謝快，半衰期短，為保持血藥濃度須頻繁給藥從而造成累積毒性。因此，以川芎嗪為基本骨架，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，對于開發(fā)新型、高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物具有重要意義。
　　 根據(jù)川芎嗪藥代動力學(xué)特點(diǎn)及其在體內(nèi)氧化代謝的特征，本論文對其推測的代謝產(chǎn)物之一3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸進(jìn)行了化學(xué)合成，對采取的兩種合成方法進(jìn)行了比較和改進(jìn)，為川芎嗪代謝產(chǎn)物的研究提供標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)和物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，對3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸進(jìn)

3、行了保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的活性測定，證實(shí)了3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸是川芎嗪的活性代謝產(chǎn)物。
　　 根據(jù)藥物設(shè)計(jì)學(xué)中以活性代謝產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的原理，本論文基于川芎嗪體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸的良好抗氧化損傷生物活性，以此為先導(dǎo)化合物，根據(jù)電子等排原理，一端羧基以酯基取代以減小刺激性，用噁二唑雜環(huán)取代另一端酯基以提高水解穩(wěn)定性，設(shè)計(jì)合成了19個川芎嗪噁二唑類衍生物，以期能夠得到藥效的新

4、型川芎嗪類心腦血管疾病治療藥物。
　　 所有設(shè)計(jì)合成的19個目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報道，化合物的結(jié)構(gòu)由紅外光譜、核磁共振光譜和質(zhì)譜共同得到確證。
　　 本論文對所合成的川芎嗪噁二唑類衍生物進(jìn)行了抗血小板聚集活性實(shí)驗(yàn):以奧扎格雷和氯吡格雷作為陽性對照藥，用微量反應(yīng)板酶標(biāo)儀比濁法測定所合成的化合物對血小板聚集率的影響?；钚詫?shí)驗(yàn)結(jié)果表明:部分化合物活性明顯優(yōu)于陽性對照藥物奧扎格雷，但低于氯吡格雷，其中化合物B1，B2，B3，B1

5、3活性最為顯著。對該類化合物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，帶有吸電子的基團(tuán)可使活性提高，但與吸電子基團(tuán)數(shù)目無明顯關(guān)系，而有給電子基團(tuán)取代的化合物活性下降。噁二唑環(huán)上無苯環(huán)取代的化合物活性最強(qiáng)。
　　 此外對所合成的川芎嗪噁二唑類衍生物進(jìn)行了保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞過氧化損傷活性實(shí)驗(yàn):以川芎嗪和硫辛酸為陽性對照藥，采用甲基噻唑藍(lán)比色法(MTT)進(jìn)行測定。結(jié)果表明:所合成的化合物全部優(yōu)于對照藥物川芎嗪，但低于硫辛酸，其中化合物B4，B5，B8，B9