一些含二氟亞甲基天然產(chǎn)物類(lèi)似物的合成.pdf

1、目前，大約一半以上的藥物來(lái)自天然產(chǎn)物或?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行改造而得到的類(lèi)似物，因此對(duì)天然產(chǎn)物的研究成為發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑。大量的事實(shí)表明，將氟原子或含氟基團(tuán)選擇性地引入有機(jī)分子能顯著地改變?cè)蟹肿拥纳砘钚裕瑥亩粡V泛地應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中。近年來(lái)，向具有重要生物活性的天然產(chǎn)物引入含氟基團(tuán)已經(jīng)引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注。眾所周知，α,β-不飽和δ-內(nèi)酯環(huán)是天然產(chǎn)物中廣泛存在的重要的活性結(jié)構(gòu)。本文嘗試從廉價(jià)易得的原料出發(fā)合成了幾類(lèi)具有潛在生物活性的含二氟亞

2、甲基α，β-不飽和δ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物類(lèi)似物，期望發(fā)現(xiàn)高活性低毒副作用的新化合物。本論文主要分為以下兩個(gè)部分:
　　 第一部分:對(duì)具有優(yōu)異的生物活性的天然內(nèi)酯Pironetin的二氟亞甲基取代類(lèi)似物79進(jìn)行了全合成的研究初探。嘗試了多條路線(xiàn)，經(jīng)過(guò)一系列條件的摸索，成功地合成了兩個(gè)片段3和30，然而對(duì)這兩個(gè)片段的連接遇到了困難，迫使我們不得不改變合成策略。由1，3-丙二醇出發(fā)，經(jīng)兩次Evans類(lèi)型的不對(duì)稱(chēng)Aldol反應(yīng)構(gòu)建分子中

3、相鄰的四個(gè)手性中心，由高產(chǎn)率的Wittig反應(yīng)來(lái)引入分子中的雙鍵，然后醛67，68與含氟砌塊10進(jìn)行炔丙基化反應(yīng)得到69和70，順式還原化合物69，70的三鍵，選擇性脫除二甲基叔丁基硅保護(hù)基，氧化1，5-二醇同時(shí)關(guān)環(huán)構(gòu)建內(nèi)酯環(huán)，成功地完成了含二氟亞甲基Pironetin類(lèi)似物的全合成，并對(duì)得到的四個(gè)類(lèi)似物79，80，81，82進(jìn)行了生物活性測(cè)試。
　　 第二部分:由廉價(jià)易得的D-葡萄糖酸δ-內(nèi)酯出發(fā)，經(jīng)過(guò)一系列地轉(zhuǎn)化得到醛90，

4、醛90與含氟砌塊10反應(yīng)得到關(guān)鍵的中間體91和92，然后再經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到兩個(gè)全部去乙?；亩鷣喖谆鵅oronolide類(lèi)似物99，100以及兩個(gè)二氟亞甲基Boronolide類(lèi)似物101和102。同時(shí)以上述合成中的中間體87為起始原料，我們也合成了具有潛在生物活性的天然產(chǎn)物Anamarine的二氟亞甲基取代類(lèi)似物133和134。其中由Horner-Wadsworth-Emmons成烯反應(yīng)構(gòu)建分子中的反式雙鍵，由1，5-二醇氧化關(guān)環(huán)構(gòu)建