基于生物網(wǎng)絡的疾病microRNA挖掘技術研究.pdf

1、非編碼RiboNucleic Acid(RNA)是生物信息學領域當前的研究熱點。步入21世紀以來，非編碼RNA的相關研究連續(xù)獲得Science評選的年度十大科學突破，并在2006年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。MicroRNA是一類重要的非編碼RNA，它的異常能導致人類疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過生物實驗的方法能夠挖掘疾病microRNA，但是實驗方法代價高、周期長。
　　本文從生物信息學的角度提出四種疾病microRNA的挖掘方法，挖掘

2、出潛在的導致該疾病發(fā)生的microRNA，從而為生物學、醫(yī)學研究者有針對性地進行microRNA生物實驗提供一定指導，進而為藥物開發(fā)、臨床診斷治療提供一定的依據(jù)。本文的主要內(nèi)容包括：
　　(1)挖掘及分析已知的microRNA與疾病關系
　　自2002年以來，越來越多的研究證明microRNA失調(diào)有助于疾病的發(fā)生發(fā)展，然而這些已知的疾病與microRNA關聯(lián)關系分散在已發(fā)表的文獻當中，目前還沒有研究機構建立在線共享的數(shù)據(jù)庫，

3、收集、存儲、管理這些數(shù)據(jù)；科研人員不易獲取這些已知的microRNA與疾病的關聯(lián)信息。因此我們先從文獻中挖掘已知的疾病microRNA，構建了全球首個microRNA與疾病關系數(shù)據(jù)庫（miR2Disease），并對數(shù)據(jù)進行管理。對miR2Disease中的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)多種疾病往往共享一些致病microRNA，擁有部分相似的發(fā)病機制；此外，總結出疾病microRNA失調(diào)的三種機制：首先，疾病microRNA常位于與疾病有關的基因座內(nèi)

4、，例如雜合子缺失的微小區(qū)域、微小擴增區(qū)域或斷裂位點等脆性位點區(qū)域；其次，疾病 microRNA失調(diào)是由異常的表觀遺傳信息改變所致；例如DNA異常甲基化、組蛋白異常修飾等等；最后，疾病microRNA失調(diào)是由參與microRNA生物合成的酶的功能異常所致。
　　(2)提出基于布爾網(wǎng)絡的疾病microRNA挖掘技術
　　生物網(wǎng)絡在挖掘編碼蛋白的疾病基因方面發(fā)揮了重要作用，然后在疾病microRNA挖掘領域，至今還未提出基于生物網(wǎng)

5、絡的疾病microRNA挖掘方法。因此本文提出了構造布爾型的功能相關microRNA網(wǎng)絡的算法，以網(wǎng)絡的形式來研究microRNA。通過對網(wǎng)絡的分析，我們發(fā)現(xiàn)布爾型microRNA網(wǎng)絡像其他生物網(wǎng)絡一樣，網(wǎng)絡的度服從冪分布，網(wǎng)絡具有層次模塊性等特點。我們進一步構建了phenome-microRNAome網(wǎng)絡，在此網(wǎng)絡上，對已知的疾病microRNA進行分析，發(fā)現(xiàn)“功能相關的microRNA失調(diào)傾向于導致表型相同或相似的疾病”這一規(guī)律。以

6、此為理論基礎，提出了基于布爾型生物網(wǎng)絡的疾病microRNA挖掘算法，并驗證了算法的有效性。
　　(3)提出基于權重型網(wǎng)絡的疾病microRNA挖掘技術
　　基于布爾網(wǎng)絡的疾病microRNA挖掘技術在構造布爾型microRNA網(wǎng)絡只需根據(jù)靶基因重疊的顯著性來確定二個 microRNA之間的關聯(lián)關系。當知道m(xù)icroRNA對靶基因的抑制強度信息時，可以利用該信息構建權重型網(wǎng)絡。因此，我們提出了基于權重型網(wǎng)絡的疾病microR

7、NA挖掘方法，取得了很好的性能。
　　(4)提出基于支持向量機的疾病microRNA挖掘方法
　　為了直接從數(shù)據(jù)出發(fā)挖掘疾病 microRNA，我們把疾病 microRNA的挖掘問題轉化為一個分類問題，提出了基于支持向量機的疾病microRNA挖掘方法，把數(shù)據(jù)挖掘、機器學習的思想引入到疾病microRNA的挖掘中并交叉驗證了方法的有效性。
　　(5)提出基于基因組數(shù)據(jù)融合的疾病microRNA挖掘技術
　　統(tǒng)計數(shù)

8、據(jù)表明近三年獲得的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)超過過去四萬年的總和，數(shù)據(jù)呈爆炸增長，面對浩瀚的生物學數(shù)據(jù)海洋，如何把這海量的數(shù)據(jù)轉化為有意義的醫(yī)學診斷和治療信息并惠及人類自身的健康是21世紀生物醫(yī)學信息學面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。本章整合了多種生物數(shù)據(jù)資源，構建了全人類基因組范圍的基因功能相關網(wǎng)絡，在此網(wǎng)絡基礎上，提出了利用microRNA的靶基因與已知的感興趣疾病的致病基因之間在網(wǎng)絡上的功能關系來挖掘新的潛在的疾病microRNA的算法，將算法應用到結腸癌上驗