五種具有不同生物活性的香豆素類化合物的構效關系的研究.pdf

1、香豆素類化合物具有廣泛的應用價值,不僅具有抗菌、抗HIV病毒、降壓、抗骨質(zhì)疏松、抗血小板凝結、鎮(zhèn)痛以及抗癌等多種生物藥用活性,而且具有芳香氣味、熒光性能和激光性能等多種功能,現(xiàn)已廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、熒光染料、香料、分析等領域。對一系列已知性能和結構的香豆素類化合物進行構效關系研究,獲得QSAR方程,能夠發(fā)現(xiàn)與化合物性質(zhì)相關的結構特征,從而能設計功能化合物分子,預測新化合物的性能,有目的的開發(fā)新藥物,并且可以有效的縮短開發(fā)周期,降低開發(fā)

2、成本。
　　本文通過運用桌面化學軟件Chem3D Ultra構建目標化合物的三維結構,通過Chem3D Ultra軟件中自帶的分子力學分析模塊MM2對目標化合物的初始結構進行幾何預優(yōu)化。在獲得的預優(yōu)化結果的基礎上,運用量子化學計算軟件Gaussian中的密度泛函理論DFT/B3LYP方法,在6-311G(d,p)(或6-31G(d,p))基組水平上對目標化合物進行結構全優(yōu)化,并對計算結果進行頻率分析,得到了各個目標化合物的能量最小

3、的穩(wěn)定構型。
　　根據(jù)不同的研究對象,從量化計算結果中提取相關結構參數(shù),如分子最高占據(jù)軌道能EHOMO,分子最低未占據(jù)軌道能ELUMO,軌道躍遷能DELH,分子總能量E,分子偶極矩μ,分子穩(wěn)定能HF,分子中環(huán)、基團或某原子上的電荷等。在量化計算的最低能量構型的基礎上,再用Hpyerchem軟件得到目標化合物的物理化學參數(shù),如疏水參數(shù)logP、分子摩爾折射率MR、極化率P、分子摩爾體積V、分子表面積S、分子摩爾質(zhì)量M等。
　　

4、最后運用數(shù)學統(tǒng)計軟件SPSS對獲得的數(shù)據(jù)進行了相關分析和回歸分析,構建了各列化合物的最佳2D-QSAR方程,并分別討論了影響各個系列目標化合物性能的主要因素。
　　(1)對25種簡單香豆素類化合物進行了計算,獲得了目標化合物對變形桿菌抑制率的2D-QSAR模型。根據(jù)模型,得出目標化合物的分子軌道躍遷能DELH和疏水參數(shù)LogP是影響化合物對變形桿菌活性抑制能力的主要因素,兩者與目標化合物的抑菌活性都呈負相關。即簡單香豆素類化合物的

5、DELH和LogP越小,對變形桿菌抑制作用越強。對六種明顯具有抑制變形桿菌作用的氨基取代香豆素進行了NBO分析,得出化合物的活性中心可能存在于原了N,O10以及O11上。
　　(2)對19個具有HIV病毒抑制性的多聚體香豆素化合物進行了研究,建立了該系列化合物的最優(yōu)2D-QSAR方程。由方程得出,該類化合物的分子摩爾折射率(MR)和分子摩爾體積(T)是影響其抗HIV病毒活性主要因素:目標化合物的抗HIV病毒性能與V和MR呈正相關。

6、V越大,MR越大,該類化合物抗HIV病毒的活性越高。
　　(3)研究了15個具有熒光性能的三唑基香豆素類化合物的構效關系,建立了該系列化合物的2D-QSAR方程。根據(jù)建立的QSAR方程,得出目標化合物的熒光量子產(chǎn)生率與三唑環(huán)電荷QTRIA及分子表面積S密切相關。S與熒光量子產(chǎn)生率呈負相關,S越小,熒光量子產(chǎn)生率越高:QTRIA與熒光量子產(chǎn)生率呈正相關,QTRIA越大,熒光量子產(chǎn)生率越高。
　　(4)對17種具有體外抗血小板活

7、性的4-(1-哌嗪)類香豆素類化合物進行了研究。建立了該系列化合物的體外抗血小板凝結活性和結構之間的2D-QSAR方程。通過分析得到,該類香豆素類化合物的體外抗血小板凝結活性與分子穩(wěn)定能(HF)和分子最低未占軌道能量(ELUMO)兩個因素密切相關,都呈負相關。HF越小,ELUMO能量越低,目標化合物的體外抗血小板凝結活性越高。
　　(5)研究了對DNA蛋白激酶具有抑制性能的氮雜環(huán)類香豆素的構效關系。構建了該系列化合物的最佳2D-Q