新穎高效手性殺蟲劑茚蟲威的合成工藝及其多晶型研究.pdf

1、隨著環(huán)境保護呼聲的日益高漲，高毒、高殘留農藥的大量使用對農業(yè)生產及生態(tài)環(huán)境造成的負面影響已引起世界范圍的廣泛關注。許多國家和一些國際組織紛紛制定政策禁止或限制高毒、高殘留農藥的使用，轉而投資、研發(fā)綠色農藥，尤其是新型手性農藥。茚蟲威是美國杜邦公司于1992年開發(fā)，并于2001年登記上市的的一種結構新穎、作用機制獨特和廣譜高效的噁二嗪類新型高效鈉離子通道阻斷劑，已引起國內外廣泛的關注。目前，杜邦公司已申請了中國、美國及世界專利等。其化合物

2、及中間體專利將在2015年過期。茚蟲威因專利即將過期，藥效好，市場前景廣闊，具有巨大的開發(fā)價值。
　　本文首先系統(tǒng)分析了農藥發(fā)展的趨勢，綜述了手性藥物的研究現狀，以及評析了茚蟲威的理化性質、毒性、安全性、市場情況和合成路線等。在文獻整合的基礎上，本論文對茚蟲威的合成路線進行了初步探索，最終研發(fā)了一條生產成本相對較低、操作簡便和對環(huán)境友好的工藝路線。本文以5-氯-1-茚酮為起始原料，經甲氧羰基化、不對稱氧化、成腙反應、縮合成環(huán)、催化

3、氫化脫保護、?；攘椒磻频密嵯x威原藥。并探討了各步雜質產生機理，針對雜質生成機理，有選擇的對影響反應的因素:反應溶劑、催化劑、溫度、水分等進行了研究，優(yōu)化了各步反應，確定了較佳的工藝條件，使得目標產物茚蟲威的六步總收率較文獻報道相比略有提高，達59.1％，產物純度為96％，對映體過量值(ee)為48～54％，更適宜工業(yè)化生產。
　　藥物的多晶型現象對藥物的理化性質、生物利用度、藥物有效性等方面的影響很大，近年來日益受到藥學工作

4、者的重視，已成為藥物研究和開發(fā)過程的重要內容以及藥品質量控制中不可或缺的內容。隨著人們的環(huán)保意識逐漸增強，開發(fā)出一種醫(yī)藥或農藥的新晶型將具有廣闊的應用和開發(fā)前景。目前，國內外尚未有茚蟲威的晶型文獻報道。本論文對茚蟲威晶型進行了系統(tǒng)研究，制備了茚蟲威的一種晶型A和無定型形式，并通過X射線衍射(XRD)、紅外光譜(IR)、差示掃描量熱分析(DSC)及熱重分析(TGA)等技術手段進行表征。另外，為研究茚蟲威不同晶型的生物活性差異，本文制備了茚