腫瘤相關(guān)miRNAs對(duì)樹突細(xì)胞壽命功能的調(diào)控.pdf

1、樹突狀細(xì)胞(DCs)是免疫系統(tǒng)中功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，是連接固有免疫和獲得性免疫的橋梁。在體內(nèi)，它起著雙重作用，既能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，又能引導(dǎo)免疫耐受。在腫瘤免疫中，樹突狀細(xì)胞發(fā)揮著重要的作用，一方面，DCs在抑制腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，另一方面，腫瘤的生長(zhǎng)同樣也對(duì)DCs乃至整個(gè)免疫系統(tǒng)的功能有著極其深刻的影響。本論文主要探討了腫瘤相關(guān)miRNAs及其靶基因?qū)渫粻罴?xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用，這些結(jié)果將對(duì)腫瘤及其免疫相關(guān)疾病的治療產(chǎn)生重要影響。主

2、要結(jié)果:
　　(1)通過建立體外腫瘤與樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng)模型，運(yùn)用基因芯片結(jié)合定量PCR，我們鑒定了在樹突狀細(xì)胞中與腫瘤相關(guān)的miRNAs，如miR-22，miR-128和miR-503。
　　(2)腫瘤相關(guān)miR-22和miR-503通過靶向YWHAZ和Bcl2信號(hào)途徑調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的存活壽命。腫瘤可利用一系列的免疫抑制手段，例如減少樹突狀細(xì)胞的生存壽命，來減弱免疫反應(yīng)并限制免疫療效。我們發(fā)現(xiàn)腫瘤上調(diào)多個(gè)miRNA的表達(dá)，如

3、miR-16-1、miR-22、miR-155和miR-503。這些腫瘤相關(guān)聯(lián)的miRNA通過調(diào)控凋亡信號(hào)途徑中的多個(gè)分子的表達(dá)來影響樹突狀細(xì)胞的存活。特別地，miR-22靶向調(diào)控YWHAZ來干擾PI3K/Akt和MAPK信號(hào)途徑，而miR-503則下調(diào)Bcl2的表達(dá)。腫瘤相關(guān)聯(lián)的樹突狀細(xì)胞中miR-22和miR-503表達(dá)量上升的后果是樹突狀細(xì)胞生存壽命的減少。因此，腫瘤相關(guān)聯(lián)的miRNA可以通過靶向調(diào)控多種胞內(nèi)信號(hào)分子使得腫瘤環(huán)境中

4、的樹突狀細(xì)胞發(fā)生凋亡，利用miR-22和miR-503的抑制劑可能是改善樹突狀細(xì)胞抗腫瘤免疫治療的一個(gè)新的策略。
　　(3)腫瘤相關(guān)miR-22通過靶向p38能夠影響樹突狀細(xì)胞的功能。p38 MAPK作為MAPK信號(hào)通路中關(guān)鍵的一類，對(duì)于樹突狀細(xì)胞的成熟及激活等都具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在樹突狀細(xì)胞中，miR-22通過作用于p38的3'UTR來調(diào)節(jié)p38的表達(dá)，引起細(xì)胞因子IL-6分泌的增多，促使初naive T細(xì)胞向T

5、h17方向分化，增加了機(jī)體對(duì)抗腫瘤的能力。研究揭示了miR-22可能作為抵抗疾病特別是腫瘤的免疫治療的靶分子。
　　(4) miR-128通過靶向p38調(diào)控樹突狀細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生。我們首先利用生物信息學(xué)的方法預(yù)測(cè)了p38可能受到一系列microRNA的調(diào)控，進(jìn)一步利用雙熒光素酶報(bào)告載體系統(tǒng)證實(shí)了miR-128可直接作用于p38基因的3'UTR并抑制p38的表達(dá)。而且，轉(zhuǎn)染miR-128可以很顯著地降低樹突狀細(xì)胞中p38的蛋白水