Losartan和Apocynin對DOCA鹽高血壓大鼠大動脈僵硬度的影響.pdf

1、動脈僵硬度（large artery stiffness）隨年齡而增加，是一種生理性血管老化現(xiàn)象，其中膠原和彈性蛋白的合成與降解是影響動脈僵硬度的主要原因。高血壓狀態(tài)時動脈僵硬度亦明顯增加，提示高血壓血管損傷導致血管結構與功能發(fā)生改變。目前關于高血壓動脈僵硬度增加的機制尚未闡明，近期研究發(fā)現(xiàn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加在高血壓血管損傷中起了重要作用，但是否參與動脈僵硬度的發(fā)生報道甚少。本研究以DO

2、CA鹽高血壓(DSH)大鼠為模型，觀察血管ROS與大動脈結構功能變化的關系，以及抗氧化治療與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)干預對動脈僵硬度的改善作用。
　　 鑒于血管中ROS主要來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶，以及RAAS系統(tǒng)在血管損傷中的重要作用，本

3、研究選用NADPH氧化酶抑制劑香莢蘭乙酮(Apocynin)和/或血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）氯沙坦(Losartan)進行干預。發(fā)現(xiàn)Apocynin治療組大鼠外周血壓及中心收縮血壓(cSBP)，中心舒張血壓(cDBP)，中心平均血壓(cMBP)均有顯著下降，且主動脈脈搏波傳導速率( pulse wave velocity，PWV)明顯下降(5.63±0.20m/svs6.33±0.20m/s，P＜0.05)。大動脈結構方面發(fā)現(xiàn)Apo

4、cynin干預可抑制頸動脈內中膜厚度(intima- media thickness，IMT)的增厚，血管壁膠原含量亦明顯降低(0.88±0.03mg/cm vs1.00±0.03 mg/cm，P＜0.05)。單獨Losartan治療組對DOCA鹽高血壓大鼠尾動脈血壓及中心動脈壓，IMT及膠原含量均無明顯影響，但可顯著降低PWV(5.75±0.20m/s vs6.33±0.20m/s，P＜0.05)。主動脈環(huán)活組織光澤精化學發(fā)光法檢測提

5、示各治療組血管ROS水平均明顯下降。Apocynin聯(lián)合Losartan組觀察到與Apocynin組類似的效應，可使DOCA鹽高血壓大鼠PWV明顯下降(4.99±0.18m/s vs6.33±0.20m/s，P＜0.05)，減緩頸動脈IMT的增厚，血管壁膠原含量降低(0.85±0.05 mg/cm vs1.00±0.03 mg/cm，P＜0.05)。但聯(lián)合治療組并不比單獨Apocynin組更具優(yōu)勢。以上結果提示經Apocynin和Los

6、artan治療可改善大動脈僵硬度，抑制血管壁氧化應激;但僅Apocynin可以降低DOCA鹽高血壓大鼠外周和中心血壓，抑制頸動脈管壁增厚和血管壁膠原的沉積，提示血管壁的氧化應激水平可能與DOCA鹽高血壓大鼠血管的結構和功能有關。
　　 為了進一步明確氧化應激水平與DOCA鹽高血壓大鼠大動脈結構與功能的關系，我們采用不同劑量Apocynin（分別為0.5mM，1.0mM和1.5mM)對DOCA鹽高血壓大鼠進行干預。發(fā)現(xiàn)中大劑量Ap

7、ocynin可以降低DOCA鹽高血壓大鼠尾動脈血壓和cSBP, cDBP, cMBP，顯著降低PWV(5.17±0.33m/s,5.31±0.28m/s vs6.21±0.24m/s, P＜0.05)，緩解頸動脈IMT及胸主動脈中層的增厚，但僅Apocynin1.5mM組治療組可降低膠原含量(0.84±0.04mg/cm vs1.03±0.09 mg/cm，P＜0.05)，同時明顯降低胸主動脈環(huán) ROS水平(436.50±61.92RL

8、U/min/mg vs781.65±108.68RLU/min/mg, P＜0.05)。
　　 以上研究結果顯示DOCA鹽高血壓大鼠管壁增厚，膠原含量增加，PWV增高的同時，伴有ROS增加;不同劑量的Apocynin對血管壁氧化應激水平的抑制與大動脈僵硬度及血管壁膠原沉積的改善程度相平行，提示Apocynin可能是通過降低血管壁氧化應激水平，抑制膠原沉積，從而改善DOCA鹽高血壓大鼠主動脈僵硬度。而Losartan改善大動脈僵硬