咽喉反流在聲帶息肉發(fā)病機制中的意義.pdf

1、背景目的:
　　 聲音嘶?。òl(fā)音困難）(Hoarseness，Dysphonia)定義為因音質(zhì)、音調(diào)、響度或音效的改變而致使溝通障礙或語音相關生活質(zhì)量降低的一種疾病。據(jù)估計約30％青年人曾患聲嘶，超過50％的教師有聲音嘶啞。聲嘶可以出現(xiàn)在個人從嬰幼兒至老年一生的時間里，以女性多發(fā)。慢性聲音嘶啞在幼兒中相當普遍，患病率范圍從15％至24％，對生活質(zhì)量有不利影響。聲音嘶啞有著顯著的公共健康問題，一些人可能會經(jīng)歷交流障礙和語音相關的生

2、活、工作質(zhì)量的下降，患者可能因此遭受社會孤立、抑郁癥等。
　　 有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)約25～35％聲嘶患者有聲帶息肉/小結。聲帶息肉(Vocalpolyps)是耳鼻咽喉科常見病、多發(fā)病之一，患者常以聲嘶為主訴就診，可伴有講話費力、咽喉異物感、清嗓、呼吸不暢等癥狀。聲帶息肉形成的病因尚不十分清楚，常規(guī)保守治療無效者予手術摘除，然而術后仍有部分患者聲嘶、咽喉部異物感、講話費力等癥狀改善不理想，甚至少部分患者術后一次或多次復發(fā)，為緩解癥狀，

3、大量激素、抗生索的廣泛使用甚至濫用，造成患者經(jīng)濟負擔加重卻并沒有得到預期的治療效果，成為困擾臨床醫(yī)生與患者的共同問題。
　　 咽喉反流被認為是引起聲嘶的高危因素之一，文獻報道約50％的聲嘶與咽喉反流有關。近年來也有研究報道了反流與聲帶息肉相關性。2011年Martins等通過問卷表調(diào)查發(fā)現(xiàn)，聲帶息肉患者61％有用嗓過度，47％存在胃食管反流癥狀，32％伴鼻后滴漏綜合征。
　　 盡管學界已初步認識到咽喉反流與聲帶息肉的相關

4、性，但鮮見使用客觀手段評價聲帶息肉患者咽喉反流及食道動力狀況，亦缺乏反流參與聲帶息肉形成機制的研究報道?；谝陨媳尘埃狙芯繑M通過高分辨率食管測壓（HRM）評估聲帶息肉患者食道動力特征，多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(MⅡ-pH)技術評估聲帶息肉患者咽喉反流和胃食管反流狀況;通過檢測唾液和聲帶息肉中胃蛋白酶(pepsin)，探討咽喉反流與聲帶息肉臨床分型、病理分型的相關性，為聲帶息肉治療提供指導。
　　 方法:
　　 1.研究

5、對象:本研究為前瞻性研究。
　　 聲帶息肉組:選取2011年10月至2012年5月期間在南方醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科因聲嘶就診，行電子喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)聲帶息肉，常規(guī)藥物治療效果差，有手術指征，病人同意進行聲帶息肉手術的患者，術后病理診斷與臨床診斷一致。
　　 對照組:選取健康志愿者（正常人）作對照組，要求志愿者既往無發(fā)聲障礙，無長期吸煙飲酒史，無喉科疾病并通過醫(yī)師指導受試者自填RSI量表，電子喉鏡檢查喉部結構正常并進行RFS評分

6、，合格者需同時滿足RSI＜13分、RFS＜7分。
　　 所有患者及健康志愿者均自愿加入且知情同意參與研究并簽署同意書。
　　 2.研究方法
　　 反流量表通過醫(yī)師指導受試者自填Belafsky等制訂的反流癥狀指數(shù)(Reflux symptom index，RSI)量表進行反流癥狀評分;由兩名從事耳鼻喉科工作5年以上醫(yī)師（不同于首診醫(yī)師）根據(jù)纖維電子喉鏡檢查，參照Belafsky等制定的反流檢查計分(Reflux

7、finding score， RFS)量表完成喉部體征評分。同時滿足RSI評分≥13分和RFS＞7分認為受試者存在咽喉反流。
　　 食道動力監(jiān)測采用36通道ManoScan360TM固態(tài)高分辨率食管測壓系統(tǒng)，檢查過程中受試者平臥，經(jīng)鼻腔放置測壓導管，予10次吞咽水和食物，食管動力參數(shù)經(jīng)軟件轉換為“3D彩色壓力地形圖”，通過圖像可以簡潔、直觀觀察到導管所經(jīng)過從咽部到胃部的食管運動功能，高分辨率測壓數(shù)據(jù)分析參考芝加哥分類標準（第二版

8、）。
　　 多通道腔內(nèi)阻抗-pH(MⅡ-pH)監(jiān)測采用Zephr多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測便攜系統(tǒng)(Sandhill Scientific Inc， USA)及型號ZAI-BL-48E單根分叉型電極，監(jiān)測前患者禁食水至少8小時，取臥位，經(jīng)鼻插入監(jiān)測導管，根據(jù)食道動力監(jiān)測定位LES位置，胸前固定外置參考電極，調(diào)整便攜記錄儀開始記錄咽喉反流及胃食管反流數(shù)據(jù)，保證監(jiān)測約24小時拆除儀器，結束檢查。按Wang等MⅡ-pH監(jiān)測健康志愿者參考

9、數(shù)據(jù)，取咽喉酸反流次數(shù)≥2次為咽喉反流陽性標準。按照Johnson和DeMeester標準定義DeMeester≥14.7分為胃食管反流陽性標準。
　　 唾液中胃蛋白酶檢測收集受試者深咳咽后部唾液，ELISA法定量測定唾液中胃蛋白酶含量，根據(jù)酶標儀在450±620nm波長下測定吸光度（O.D值）計算樣品的實際濃度。實驗選用試劑盒檢測胃蛋白酶濃度范圍為4.94ng/ml～400ng/ml(1ng/ml=1000ng/ul)，低于4

10、.94ng/ml即為唾液標本胃蛋白酶檢測陰性。
　　 組織病理學聲帶息肉組患者在南方醫(yī)院耳鼻喉科門診表麻纖維電子喉鏡下或全麻支撐喉鏡下手術摘除聲帶病變，取胃底粘膜組織（并非聲帶息肉患者本人的）作為陽性對照。所有息肉組織標本進行常規(guī)HE染色觀察病理形態(tài)變化，免疫組化法檢測息肉及胃底粘膜組織標本胃蛋白酶表達情況。按照電子喉鏡圖像將息肉分為有蒂型和無蒂型2種臨床分型，根據(jù)息肉組織病理形態(tài)變化將息肉分為水腫型、血管型和纖維型3種病理分型

11、。
　　 統(tǒng)計學分析:
　　 采用統(tǒng)計學軟件SPSS13.0進行數(shù)據(jù)處理。計量及連續(xù)性資料用均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，計數(shù)和非連續(xù)型資料用中位數(shù)和第25、75百分位數(shù)表示即M[P25; P75]。計量資料比較用Independent-Samplesttest，非連續(xù)性資料采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗方法。雙變量相關分析中，對雙變量正態(tài)分布資料選擇Pearson相關系數(shù)法，對非雙變量正態(tài)分布資料選擇Spearman相

12、關系數(shù)的非參數(shù)方法。檢驗水平P＜0.05有統(tǒng)計學意義。
　　 結果:
　　 1.選取聲帶息肉組患者32例，其中男17例，女15例;平均年齡32±9.4歲，分布范圍9～60歲;聲嘶時間1月～84月不等，平均19.9±21.1月。對照組健康志愿者16例為醫(yī)院內(nèi)招募職工4例和醫(yī)學生12例，其中男8例，女8例，平均年齡26.6±8.5歲，分布20～49歲。
　　 2.聲帶息肉組患者同時滿足RSI≥13分和RFS＞7分12

13、例(12/32，37.5％)，不能同時滿足RSI＞13分或RFS＞7分者20例;對照組0例同時滿足RSI≥13分或RFS＞7分。
　　 3.高分辨率測壓監(jiān)測數(shù)值與芝加哥分類標準（第二版）數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)70.0％(21/30)聲帶息肉患者和25％(4/16)正常人對照組存在食道動力異常。息肉組（對照組）食管上括約肌(UES)功能異常14(4)例，食管下括約肌(LES)長度縮短18(7)例，LES功能異常3(4)例;分段觀測食管蠕動

14、功能異常20(8)例;遠端收縮積分(DCI)下降4(1)例，收縮前沿速度(CVF)降低1例、增高5例（降低1例，增高0例），十次吞咽中無效收縮次數(shù)增多16(3)例。息肉組較對照組UES松弛持續(xù)時間、UES松弛恢復時間、LES平均長度均縮短，食團內(nèi)壓（平均最大值）增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
　　 4.聲帶息肉組咽喉酸反流次數(shù)≥1次16例，其中≥2次13例(13/32，40.6％)，＞3次8例，咽喉酸反流次數(shù)中位數(shù)為

15、0.5[0;3.5];對照組1例咽喉酸反流2次，1例反流3次(2/16，12.5％)，咽喉酸反流次數(shù)中位數(shù)為0[0;0]。咽喉反流陽性發(fā)生率聲帶息肉組40.6％，對照組12.5％，組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.481，P=0.013)。DeMeester≥14.7分即胃食管反流陽性發(fā)生率聲帶息肉組(50％，16/32)高于對照組(12.5％;2/16)（t=3.137，P=0.003）。DeMeester平均分息肉組為25.2±37.0

16、分（分布0.8～113.8分），對照組4.0±6.4分（分布0.8～27分），息肉組高于對照組(t=3.14，P=0.00)?？傆嫹戳鞔螖?shù)息肉組較對照組增多，差異有統(tǒng)計學意義(Z=1.980，P=0.048)。
　　 5.唾液中胃蛋白酶檢測陽性(＞4940 ng/ul)聲帶息肉組17例(60.7％，17/28)，對照組1例(7.1％，1/14)。唾液胃蛋白酶濃度平均值息肉組9169.1±6865.9 ng/ul，對照組2329.

17、7±1118.2 ng/ul，組間差異顯著（t=5.14，P=0.000）（圖2-2-3）。
　　 6.根據(jù)電子纖維喉鏡圖像將聲帶息肉臨床分型為帶蒂息肉5例和無蒂息肉23例。根據(jù)常規(guī)HE染色結果將聲帶息肉病理分型為:水腫型14例(50％)，血管型6例(21.4％)和纖維/肉芽腫型8例(28.6％)。
　　 7.息肉組pepsin組織表達強陽性5例(17.8％)，陽性12例(42.8％)，陰性11例(39.3％)。5例帶蒂

18、息肉有1例為pepsin強陽性，2例陽性，2例陰性;23例不帶蒂息肉有4例為pepsin強陽性，10例陽性，9例陰性。pepsin在帶蒂與不帶蒂息肉組間表達無顯著差異。水腫型息肉組pepsin強陽性2例，陽性8例，陰性4例;血管型息肉組pepsin強陽性1例，陽性2例，陰性3例;纖維型息肉組pepsin強陽性2例，陽性2例，陰性4例，pepsin在水腫型、血管型和纖維型3組間表達無明顯差異。
　　 結論:
　　 1.咽喉

19、反流陽性發(fā)生率聲帶息肉組40.6％，對照組12.5％，組間差異有統(tǒng)計學意義，表明咽喉反流與聲帶息肉發(fā)病有關。
　　 2.MⅡ-pH監(jiān)測阻抗分析表明聲帶息肉反流事件特征:①反流物性質(zhì)以立位酸反流為主;②反流物成分構成以酸性和弱酸性為主，弱堿性反流占相對較少比例。
　　 3.聲帶息肉組較對照組UES松弛持續(xù)時間、UES松弛恢復時間、LES平均長度均縮短，食團內(nèi)壓（平均最大值）增高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。提示部分