核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎過程中多重耐藥HBV毒株的進化.pdf

1、目的:研究核苷(酸)類似物(NAs)治療慢性乙型肝炎(CHB)過程中多重耐藥乙型肝炎病毒(HBV)株的演變規(guī)律及多重耐藥形成機制。
　　 方法:
　　 1.706例接受NAs抗病毒治療過程中療效不佳的CHB患者,對其血清HBVDNA進行PCR擴增后直接測序,分析其RT區(qū)序列特征；
　　 2.準種分析采用“PCR-克隆-測序”方法,對5例臨床資料完整、具有代表性意義的患者的15份血清樣本進行研究。并對其中4例患者連

2、續(xù)血清樣本進行動態(tài)監(jiān)測,分析不同時間點血清標本HBV毒株準種特征。
　　 結(jié)果:
　　 1.在不同NAs單藥、序貫或聯(lián)合治療CHB過程中療效不佳的706例患者中發(fā)現(xiàn)多重耐藥25例。總的多重耐藥檢出率為3.5％,其中,LAM、ADV雙重耐藥檢出率為72％,LAM、ADV、ETV三重耐藥檢出率為28％；
　　 2.多重耐藥的出現(xiàn)不僅可導(dǎo)致病毒學(xué)反彈、生化學(xué)突破、肝炎復(fù)發(fā),還可引起肝衰竭導(dǎo)致患者死亡；
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3、.克隆分析發(fā)現(xiàn)準種的進化過程可分為以下三種模式:
　　 ①在序貫治療過程中,患者體內(nèi)準種可由對單藥耐藥克隆進化到單藥耐藥克隆和多重耐藥克隆的混合克??；
　　 ②序貫治療過程中準種從單藥耐藥克隆全部演變?yōu)槎嘀啬退幙寺。?br>　　 ③在藥物的選擇壓力下,患者體內(nèi)準種可由多重耐藥克隆為主聯(lián)合單藥耐藥克隆的混合克隆進化到以復(fù)制能力更強的單藥耐藥克隆為優(yōu)勢準種。
　　 4.根據(jù)準種特征,3例多重耐藥患者采取ETV+AD

4、V挽救治療,血清HBV DNA水平于12周內(nèi)降至檢測水平以下。
　　 結(jié)論:
　　 1.NAs單藥、序貫或聯(lián)合治療過程中均可誘導(dǎo)多重耐藥株的出現(xiàn)；
　　 2.多重耐藥株的出現(xiàn)不但可導(dǎo)致病毒學(xué)突破,還可引起肝衰竭導(dǎo)致患者死亡；
　　 3.克隆分析可發(fā)現(xiàn)各種耐藥類型的HBV毒株,多位點聯(lián)合變異可出現(xiàn)在同一HBV DNA基因組上；
　　 4.HBV誰種動態(tài)變化過程可能與藥物選擇壓力、病毒復(fù)制能力、復(fù)制空