Apoptin選擇性誘導腫瘤細胞凋亡的分子機制.pdf

1、軍事醫(yī)學科學院博士學位論文Apoptin選擇性誘導腫瘤細胞凋亡的分子機制姓名：孫國敬申請學位級別：博士專業(yè)：生物化學指導教師：孫志賢2000.6.1堡主堂垡鯊奎—奎gi星二摘要(腫瘤的生成是細胞增殖和凋亡調(diào)控失衡的結(jié)果。通過誘導腫瘤細胞凋亡來消除腫瘤已成為一種有效的腫瘤治療途徑和戰(zhàn)略。但大多數(shù)腫瘤細胞D53突變和，或Bcl2過表達，使得腫瘤細胞對于放、化療易產(chǎn)生耐藥性。能否克服這種凋亡抗性，即有效的且有選擇性的殺傷腫瘤細胞決定著腫瘤治療

2、的效果。近幾年研究發(fā)現(xiàn)的一種被稱之為凋亡素的apoptin蛋白能夠選擇性誘導腫瘤細胞凋亡，且不依賴于p53的介導，不被Bc】一2過表達所抑制，不易產(chǎn)生耐藥性，有可能成為一種非常有前景的抗腫瘤治療劑。apoptin被認為是真正意義上的第一個被發(fā)現(xiàn)的可選擇性誘導腫瘤細胞凋亡而不損傷正常細胞的凋亡蛋白。人們更感興趣的是apoptin誘導及選擇性誘導腫瘤細胞凋亡的分子機制，因為對其機制的闡明將有助于對細胞凋亡和腫瘤生成研究的深入，對人們尋找治療

3、腫瘤的新靶點和新思路無疑具有重要的理論意義和應用價值。apopfin即雞貧血病毒(chickenanemiavirusCAV)的VP3蛋白，由121個氨基酸組成，分子量為136KD，含有2個脯氨酸富含區(qū)和2個堿性區(qū)，其c端堿性區(qū)(即c端】1個氨基酸)是核定位信號NLS(nuclearlocationsignal)和／或DNA結(jié)合區(qū)域。此外，位于33～46位的IPIGIAGITITLSL是核外運輸?shù)谋Ｊ匕被嵝蛄?。Noteborn等人的研

4、究證明apoptin蛋白的核定位與其誘導凋亡的活性密切相關(guān)。apoptin可能是通過一種明顯不同于p53的凋亡通路來誘導腫瘤細胞凋亡的。從結(jié)構(gòu)上分析apopfin可能作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物發(fā)揮調(diào)控作用，那么單獨apoptin是否具有轉(zhuǎn)錄激活活性有研究表明apoptin可以結(jié)合在染色質(zhì)上，那么apoptin蛋自對核的作用又是什么進入細胞的apoptin蛋白與哪些蛋白相互作用，其功能又是如何是否參與了apoptin誘導的凋亡生成和亞細胞定位然而