頭孢藥物中間體的合成及其配合物的研究.pdf

1、(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧亞胺基乙酸(氨噻肟酸)、氨噻肟酸苯并噻唑巰酯(AE-活性酯)、2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸是第三代頭孢菌素的重要側鏈中間體，市場需求量大，加強對其研究開發(fā)具有重要意義。本課題研究了頭孢藥物中間體氨噻肟酸、AE-活性酯、2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成新工藝，合成了分別以氨噻肟酸和2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸為配體的過渡金屬配合物，包括四部分內容。 1．氨噻肟酸的合成新工藝

2、研究。以乙酰乙酸乙酯為原料，在酸性條件下和亞硝酸乙酯進行肟化反應生成2-亞硝基乙酰乙酸乙酯，用硫酸二甲酯甲基化后再經溴化，與硫脲環(huán)合水解酸析后得到氨噻肟酸。重點考察了亞硝酸乙酯作為肟化劑的反應結果，研究了用TLC在線監(jiān)測溴化反應的方法，并用正交設計實驗考察環(huán)合反應的優(yōu)化條件。新工藝節(jié)省了有機溶劑的使用，簡化了操作，總收率達到45.7％，產物熔點和紅外譜圖與對照品一致。 2．AE-活性酯的合成新工藝研究。以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻

3、唑為原料，體積比為1/1的二氯甲烷乙腈混合溶劑為反應溶劑，亞磷酸三乙酯替代三苯基膦，通過正交設計實驗得到反應的優(yōu)化條件，按氨噻肟酸/二硫化二苯并噻唑/三乙胺/亞磷酸三乙酯物質的量比為1/1.05/1.1/1投料，反應溫度10～15℃，亞磷酸三乙酯滴加時間3h，體積比為1/1的二氯甲烷乙腈混合溶劑為反應溶劑，收率可達86.7％。研究了母液溶劑的回收套用，選擇合適干燥劑使回收的溶劑達到原料要求。 3.2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸

4、的合成新工藝研究。乙酰丙酸乙酯經溴素鹵代，與二硫氨基甲酸銨環(huán)化縮合，堿性水解酸析得目標產物。溴化反應溫度O～5℃，溴素滴加時間2～3h，環(huán)化縮合反應條件確定以體積比1/5乙醇水混合溶劑為反應溶劑，催化劑作用下，溴化產物/二硫氨基甲酰銨物質的量比為1/1.1，目標產物總收率可達61.3％。 4．氨噻肟酸(HL<'1>)和2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸(H<,2>L<'2>)過渡金屬配合物 的合成與表征。以氨噻肟酸(HL<

5、'1>)為配體，合成了Cd(Ⅱ)、ZIl(Ⅱ)、Mnq(Ⅱ)的配合物；以2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸(H<,2>L<'2>)為配體，合成了Co(Ⅲ)、Ni(Ⅱ)、Cd(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)的配合物。通過紅外光譜、紫外光譜、熱重分析、摩爾電導率分析等手段，對合成的配合物進行了表征。結果表明，氨噻肟酸通過噻唑環(huán)上的N原子和羧酸根O原子與過渡金屬離子發(fā)生配位，形成非電解質配合物，其組成分別為CdL<'1,2>，ZnL<'1,2>．MnL<'1

6、,2>。配合物CdL<'1,2>第一個熱分解反應的動力學函數為f(a)=1／4(1-a)【-In(1-a)】<'-3>。2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸通過噻唑環(huán)上的N原子和羧酸根O原子及巰基S原子與過渡金屬離子發(fā)生配位，配合物為非電解質，其組成分別為： [CoL<'2>(CH3COO)】．H<,2>O， [NiL<'2>(H<,2>O)】.2H<,2>O， [CdL<'2>(CH<,3>OH)】·H<,2>O，-[CuL<'2>