耐藥蛋白表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者療效和預(yù)后的影響.pdf

1、背景和目的 肺癌是常見的腫瘤死亡原因，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung canopy，NSCLC)占所有肺癌的75％。超過(guò)一半的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期(ⅢB或Ⅳ期)，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此化療成為肺癌重要的治療手段，然而腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐受性卻導(dǎo)致了肺癌化療的失敗。體外研究表明由藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物外排增加是NSCLC耐藥的主要機(jī)制，目前發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的P-糖蛋白(P-glycop

2、rotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistanceproteinl，MRP1)和乳腺癌耐藥蛋白(breast oancer resistance protein，BCRP)，P-gp、MRP1和BCRP是作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在耐藥的腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，且被證實(shí)是介導(dǎo)臨床腫瘤化療過(guò)程中多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)發(fā)生的重要機(jī)制。體外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，三種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞

3、耐藥的耐藥譜有所不同，如：P-gp主要介導(dǎo)生物堿類、抗癌抗生素、鬼臼霉素類、紫杉醇以及烷化劑等藥物的耐藥；MRP1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)譜類似于P-gp，但對(duì)紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)則不如P-gp；BCRP過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致對(duì)藥物敏感的細(xì)胞對(duì)拓?fù)涮婵?、伊立替康、SN-38(伊立替康的活性代謝物)、米托葸醌、阿霉素等耐藥，而對(duì)長(zhǎng)春新堿、紫杉醇和順鉑依然敏感。 為了更進(jìn)一步了解P-gp、MRP1和BCRP在NSCLC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，及其表達(dá)與臨床治療的關(guān)系，

4、對(duì)66例病理和臨床資料完整的NSCLC患者治療前腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行耐藥蛋白表達(dá)檢測(cè)，探討藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系，評(píng)估其在判斷化療敏感性中的臨床應(yīng)用前景，及其表達(dá)對(duì)NSCLC患者預(yù)后的影響。 材料和方法 收集河南省腫瘤醫(yī)院2003～2005年臨床資料完整的原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌病例66例，被檢測(cè)的腫瘤標(biāo)本均為石蠟包埋組織，其中，手術(shù)標(biāo)本34例、纖支鏡標(biāo)本32例。所有患者均為初治，接受手術(shù)患者術(shù)前均未行放、化療。

5、采用免疫組化SP法檢測(cè)P-gp、MRP1、BCRP在肺癌組織中的表達(dá)。用已知的正常肺組織作陽(yáng)性對(duì)照。由兩位免疫組化室的病理醫(yī)師在不知道任何臨床和病理資料的情況下采用半定量的方法對(duì)免疫組化染色共同評(píng)估。病理類型的評(píng)估基于WHO的標(biāo)準(zhǔn)，治療前評(píng)估基于胸部X線，胸部或腹部CT，腦部CT或MRI，全身骨掃描，臨床分期采用目前通用的國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)。所有入組病例的確診中位年齡56歲(范圍35-75歲)。所有進(jìn)展期NSCLC患者接受以鉑類為主的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合

6、化療方案化療。全部入組患者中位隨訪時(shí)間311天(范圍31-759天)。 采用SAS 8．1統(tǒng)計(jì)分析軟件，對(duì)P-gp、MRP1和BCRP的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系分別采用單因素logistic回歸分析；耐藥蛋白表達(dá)與化療效果的關(guān)系評(píng)定采用Logistic回歸分析；單變量生存分析和生存曲線用Kaplan-Meier法獲得；多變量生存分析用多元COX回歸法，采用模型為stepwisc;所有統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程均采用α=0．05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)

7、?？偟纳鏁r(shí)間定義為從確診到死亡的時(shí)間。 結(jié)果 1．P-gp、MgP1、BCRP在NSCLC中的表達(dá)及其與患者臨床病理特征的關(guān)系。 66例NSCLC組織標(biāo)本中P-gp、MRP1和BCRP總陽(yáng)性表達(dá)率分別為40．91％、72．73％和43．94％。 NSCLC組織中P-gp表達(dá)率女性高于男性，隨著年齡的增加表達(dá)率下降，不吸煙患者的表達(dá)率高于有吸煙史的患者，腺癌高于鱗癌；MRP1在腺癌中的表達(dá)率高于鱗癌；BC

8、RP的表達(dá)與臨床病理特征無(wú)關(guān)。 2．P-gp、MRP1、BCRP表達(dá)對(duì)NSCLC患者化療效果的影響。 對(duì)32例臨床有可評(píng)價(jià)病灶的NSCLC患者化療2周期后評(píng)價(jià)療效，比較耐藥蛋白表達(dá)與患者化療效果的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)，BCRP表達(dá)與患者的化療效果相關(guān)(OR=5．042，95％CI=1．107～22．9660)；MRP1和P-gp的表達(dá)與患者的化療效果無(wú)關(guān)(OR=5．000，1．016；95％CI=0．826～30．277，0．25

9、3～4．084)。 3．P-gp、MRPl、BCRP表達(dá)對(duì)NSCLC患者預(yù)后和生存的影響。 在包括所有病例的生存分析中發(fā)現(xiàn)，TNM分期越晚生存時(shí)間越短(β=1．14397、P=0．0002、HR=3．139)，P-gp和MRP1表達(dá)陽(yáng)性的患者比陰性的患者生存時(shí)間長(zhǎng)(β=1．05599、P=0．0445、HR=0．348)，而患者的其他臨床病理特征如：性別、年齡、吸煙史，腫瘤的病理類型對(duì)生存時(shí)間沒有影響；在對(duì)不同病理類型的

10、病例分組進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，在腺癌組，TNM分期越晚生存時(shí)間越短(β=2．66275、P=0．0324、HR=14．336)，P-gp表達(dá)陽(yáng)性的患者比陰性的患者生存時(shí)間長(zhǎng)(β=2．62840、P=0．0426、HR=0．072)；在鱗癌組中未能發(fā)現(xiàn)臨床病理特征和生存時(shí)間相關(guān)。 結(jié)論 1．BCRP可以作為判斷晚期NSCLC患者化療效果的預(yù)測(cè)因子， BCRP可以作為一個(gè)分子靶點(diǎn)用于減少進(jìn)展期NSCLC病人化療藥物耐藥的研究。