Aurora B激酶抑制劑的合成及其生物活性研究.pdf

1、Aurora B是Aurora激酶家族中的一員，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是調(diào)節(jié)細胞有絲分裂正常進行的重要激酶。Aurora B是一種染色體乘客蛋白，對染色體-微管的相互作用、姐妹染色單體濃縮、紡錘絲穩(wěn)定性和胞質(zhì)分裂有調(diào)節(jié)作用。以前的研究已經(jīng)證明Aurora B在多種人類腫瘤類型中都存在過量表達，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、乳房癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌，同時也是致癌的信號途徑，Aurora B激酶抑制劑已經(jīng)成為有前途的抗癌試劑。

2、>　　 本論文針對Aurora B為研究靶點進行抑制劑的設(shè)計、合成以及活性檢測，主要包括以下工作:
　　 (1)采用基于分子片段的藥物設(shè)計方法，建立了一個包含有384種分子片段的激酶小分子庫，由于當時AuroraB的測活體系尚未建成，所以未能對該小分子庫進行篩選。
　　 (2)通過基于分子對接的虛擬篩選，對含有640萬個化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進行搜索，篩選出了非肽類小分子母核1，8-萘內(nèi)酰亞胺和苯并咪唑。通過查閱相關(guān)文

3、獻，摘錄出已報道藥物中常見的活性小分子片段，與母核結(jié)構(gòu)進行連接，設(shè)計了一系列新穎的衍生物并進行了合成，總計29個。這些化合物的結(jié)構(gòu)通過1H-NMR、IR、mass spectrometry和元素分析得到確定。
　　 (3)對29個目標化合物進行體外酶活測定，獲得了3個具有較好抑制活性的化合物。
　　 其中28個化合物均具有全新的結(jié)構(gòu)，通過活性檢測，化合物ARB05，ARB07，ARB25具有良好的生物學活性?；衔顰RB