關于Dlicl基因在小鼠視網膜色素變性中的功能研究.pdf

1、視網膜色素變性(retinitis pigmentosa)是一種遺傳性的致盲疾病，是由于視網膜感光細胞(photoreceptor cell)死亡而導致的視力受損。目前已經確定了50多個致病基因的突變位點，但尚無有效的預防和治療措施。發(fā)現新的致病基因并研究其在視網膜色素變性中的作用和機制將為臨床治療提供重要的理論基礎。
　　動力蛋白(dynein)是向微管負端運動的一類馬達蛋白，在細胞內對于蛋白質運輸、細胞器定位具有重要的作用。D

2、lic1基因編碼哺乳動物動力蛋白輕鏈中間鏈1，是動力蛋白中的一個亞基。通過建立Dlic1基因敲除小鼠，我們研究了該基因在小鼠中的功能。我們發(fā)現Dlic1-/-小鼠可以存活，但該小鼠的感光細胞內外節(jié)發(fā)育不完全并且逐漸發(fā)生凋亡。利用該基因敲除小鼠我們進一步研究了感光細胞發(fā)生凋亡的機制以及Dlic1在感光細胞中的功能。免疫熒光檢測發(fā)現，在Dlic1-/-感光細胞內合成的外節(jié)蛋白質異位累積在胞體內。蛋白質從內質網到高爾基的運輸受阻礙，導致內質網

3、網腔膨大，但是膨大的內質網網腔并未激活內質網應答反應。Rab11囊泡介導蛋白質從高爾基體運輸到纖毛，Dlic1缺失導致Rab11囊泡積累在細胞核周圍的胞體中。這說明Dlic1-/-感光細胞中蛋白質從高爾基體到纖毛的運輸受阻。
　　進一步的研究表明，Dlic1基因缺失導致動力蛋白重鏈和中間鏈蛋白水平降低，并且在感光細胞內節(jié)的含量減少，暗示了胞內動力蛋白的運輸能力降低。同時，動力蛋白結合Rab11囊泡的能力被減弱，因此而導致Rab11

4、介導的囊泡不能有效運輸而發(fā)生累積。另外，Dlicl基因缺失影響了感光細胞纖毛發(fā)育。而纖毛是蛋白質從內節(jié)到外節(jié)運輸的重要通道，運輸通道的異常發(fā)育進一步加劇了外節(jié)蛋白在胞體內的累積。
　　根據以上的新發(fā)現我們得出結論，Dlic1敲除造成感光細胞動力蛋白減少和異常分布，一方面降低了動力蛋白運載囊泡的能力，使得高爾基到纖毛的囊泡運輸發(fā)生阻礙。另一方面影響了感光細胞纖毛發(fā)育異常。這兩方面共同作用，使得細胞合成的外節(jié)蛋白異位累積在胞體內，造成