瘧原蟲來源的MIF同源分子與瘧疾發(fā)病的分子流行病學觀察及功能初探.pdf

1、MIF(MacrophageMigrationInhibitoryFactor)是一種具有多種生物學活性的細胞因子，在細胞生長、分化、以及天然免疫和獲得免疫中都具有重要的調節(jié)作用。研究發(fā)現，宿主來源的MIF在瘧疾感染病理、特別是瘧疾感染導致的貧血中發(fā)揮了重要作用。近年來，包括本實驗室在內的三個研究小組先后報道了三個瘧原蟲來源的MIF分子：PlasmodiumfalciparumMIF(PfMIF)，P.bergheiMIF(PbMIF)

2、和PyoeliiMIF(PyMIF)。結構和功能的初步研究結果顯示，瘧原蟲來源的MIF結構保守，與宿主MIF的活性相似，具有調節(jié)宿主巨噬細胞的活性。但是，它如何調節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、以及它在瘧疾感染和病理過程所扮演的角色目前仍然不清楚。
　　 本論文首先通過臨床流行病學數據，系統(tǒng)分析了PfMIF和P.vivaxMIF(PvMIF)水平與瘧疾感染程度和嚴重性之間的關系。在兩種瘧原蟲MIF特異性檢測技術建立的基礎上，定量檢測了瘧疾病人外

3、周血中瘧原蟲MIF的水平，并將其與蟲血率、血紅蛋白、發(fā)熱情況、細胞因子等相關因素進行統(tǒng)計學分析。結果顯示：1）患者外周血瘧原蟲MIF濃度與蟲血率呈正相關；2）與炎癥因子TNF-α、IL-10、MCP-1相關，但與TGF-β1、IL-12無關；3）PvMIF水平與人MIF(HuMIF)和發(fā)熱（體溫）相關，而PfMIF水平與二者無關；4）多元逐步分析結果顯示蟲血率、IL-10、HuMIF是PfMIF/PvMIF的預測分子。此外，本研究發(fā)現同

4、時感染HIV、HCV和HBV并不影響患者外周血中瘧原蟲MIF的水平；而遺傳背景（HLA基因）在一定程度上與惡性瘧患者PfMIF是否檢出有關?；颊呓浛汞懰幬镏委熯^程中，絕大部分瘧疾病人外周血瘧原蟲MIF水平隨著癥狀減退和蟲血率的下降而下降，至治療后三至七天完全消失。以上結果證實瘧原蟲MIF水平是蟲血率的反映，與瘧疾病情的嚴重程度相關，與瘧疾病程及轉歸相關，因此理論上可以作為臨床診斷瘧疾病情嚴重程度及轉歸的標志分子之一。
　　 隨后

5、，本研究嘗試研究P.yoeliiMIF(PyMIF)對小鼠骨髓來源的樹突狀細胞(BoneMarrowDendriticCell，BM-DC)的調節(jié)效應，以宿主小鼠MIF分子作為對照，分別對BM-DC識別和捕獲抗原、成熟、對T細胞效應等過程進行了分析。實驗結果顯示：1）盡管PyMIF顯著下調BM-DC表面的TLR4水平，但并不影響B(tài)M-DC的吞噬功能；2）既不能促進未成熟BM-DC的成熟，也不能抑制LPS對BM-DC的促成熟作用；3）Py

6、MIF通過BM-DC下調CD8+T細胞表面CD69的表達，但不影響CD8+T分泌IL-2，也不影響CD8+T細胞的細胞殺傷功能。以上結果說明盡管PyMIF對BM-DC具有某些微小的調節(jié)作用，但并不改變BM-DC的功能以及BM-DC誘導的CD8+T細胞功能。
　　 本論文工作從體內流行病學和體外細胞生物學兩方面探討了瘧原蟲MIF與瘧疾感染和機體免疫系統(tǒng)之間的關系，證實瘧原蟲MIF與瘧疾感染程度相關，并為全面認識其與機體免疫系統(tǒng)之間