鹽酸巴尼地平自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、鹽酸巴尼地平(Barnidipine Hydrochloride，BN)是新型二氫吡啶類鈣離子拮抗劑中第一個(gè)單一的光學(xué)異構(gòu)體，該藥特異性作用于細(xì)胞膜電位依賴性鈣離子通道，抑制鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，選擇性松弛外周冠狀血管的平滑肌，具有持久、顯著的降壓作用，并能降低外周血管、冠狀血管的阻力，增加重要器官的血流量，防止腎臟及血管高血壓病變形成。
　　 BN水溶性差，透膜性好，極易被腸胃吸收，但在腸道和肝內(nèi)被CYP 3A酶系廣泛代謝，以致口

2、服生物利用度低(人體內(nèi)僅3%-4%)。生成的無活性代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)腎排泄。BN已有上市產(chǎn)品--和普卡?(鹽酸巴尼地平緩釋膠囊)，由日本山之內(nèi)公司研制，于1992年首次在日本上市。國內(nèi)僅有BN原料藥上市。BN半衰期長(t1/2為7.5-10h)，達(dá)峰迅速，衰減平緩，可做成速釋劑型，簡化生產(chǎn)工藝。本文采用自微乳化技術(shù)將其制成自微乳化濃縮液，口服遇體液后可在胃腸蠕動的促使下自發(fā)形成粒徑小于100nm的水包油型乳劑，提高了BN的溶出度和胃腸道粘

3、膜的通透性，改善藥物的生物利用度，降低不良反應(yīng)。
　　 在處方研究中，我們首先確定了對BN溶解度最好的MCT為油相。通過MCT與表面活性劑相容性研究、表面活性劑的乳化能力考察和偽三元相圖的繪制，確定了表面活性劑和助表面活性劑的種類分別為CremophorRH40和甘油。
　　 通過單因素試驗(yàn)，考察了油相、表面活性劑、助表面活性劑及藥物對BN-SMEDDS處方乳化后乳滴粒徑的影響。在此基礎(chǔ)上，通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)--效應(yīng)面歸一法優(yōu)

4、化了各成分的最佳比例，獲得了優(yōu)化處方。
　　 采用大鼠在體小腸吸收試驗(yàn)考察了BN-SMEDDS的透膜情況，并考察了膽汁以及微乳的粒徑對吸收的影響。結(jié)果表明，BN-SMEDDS透膜性好，藥物吸收較快，膽汁對BN從SMEDDS中的吸收無影響，而且粒徑越小的處方，吸收越快。
　　 BN-SMEDDS優(yōu)化處方經(jīng)水稀釋后乳滴粒徑為68.0nm，分布均勻。穩(wěn)定性試驗(yàn)中，在室溫條件下，BN-SMEDDS的外觀、藥物含量、微乳的粒徑及透