促甲狀腺素與血脂譜在新診斷無癥冠心病患者中的相關性研究.pdf

1、研究背景:
　　 促甲狀腺素(TSH)由位于垂體前葉的促甲狀腺素細胞合成并分泌，進入甲狀腺與細胞膜上的促甲狀腺素受體(TSHR)結合，刺激甲狀腺激素(TH)的合成與釋放。上述過程接受循環(huán)中TH水平的負反饋調節(jié)。由于TSH的波動在甲狀腺功能改變時，較TH的變化更為敏感且迅速，因此被認為是反映下丘腦—垂體—甲狀腺軸功能的敏感指標。
　　 在與甲狀腺功能異常相關的各種病變中，血脂異常及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)始終是研

2、究的重點之一。現有證據顯示，不僅顯著甲狀腺功能改變與血脂異常乃至CHD的發(fā)生及進展相關，而且有關以TSH水平升高、TH正常為特征的亞臨床甲狀腺功能減低(SCH)與上述異常的相關性也有報道，但涉及這一相關性的研究結果并不一致。同時，近年的研究發(fā)現，TSHR的表達不僅局限于甲狀腺濾泡細胞膜上，而且在甲狀腺外組織中，諸如脂肪細胞、腎臟、骨髓、甚至肝臟等部位也有TSHR的分布;同時，在實驗中采用TSH處理上述細胞后，可觀察到出現通過TSHR介導

3、的效應，提示TSH的靶器官可能不僅局限于甲狀腺。更為重要的是，在脂代謝調控方面，研究發(fā)現在人原代肝細胞、大鼠肝組織及大鼠肝細胞株中，給予TSH處理后，肝細胞中膽固醇合成限速酶—羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(IIMGCR)的表達及活性增加，因此，推測TSH可能參與了肝細胞中膽固醇的合成代謝調控。
　　 本研究作為國家自然基金項目(基金號30971409)及山東省自然基金項目(基金號ZR2009CZ009)的臨床研究部分，旨在以新診斷無

4、癥狀CHD患者為研究對象，初步探索TSH與血脂指標之間的關系。隨后排除影響血脂及TSH的混雜因素—吸煙，進一步分析兩者之間的相關性。重點探討TSH位于正常范圍內時，其水平變化與血脂譜各指標之間的相關性及其對血脂異常發(fā)生危險性的影響。為CHD患者的血脂調控、CHD的預防和治療積累資料，從而提供更全面的臨床指導。
　　 目的:
　　 1.觀察新診斷的無癥狀CHD患者的甲狀腺功能狀態(tài)分布規(guī)律，并進行各組間臨床指標的比較，重點是

5、血脂譜的比較，分析各變量對血脂譜的影響。
　　 2.研究不吸煙的新診斷無癥狀CHD患者血脂譜與TSH、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、血壓(BP)等生化及臨床指標之間的相關性，著重探討TSH在正常范圍內對血脂譜的影響，并對TSH與BP之間的關系進行初步探討。
　　 研究對象與方法:
　　 1、研究對象:(1)回顧性收集2004年1月至2010年12月在山東省

6、立醫(yī)院及山東省千佛山醫(yī)院查體中心就診、經冠狀動脈造影確診的新診斷無癥狀CHD患者921例，按照排除標準篩查后共計689例CHD納入初步研究。根據甲狀腺功能測定結果分為甲狀腺功能減低組、SCH組、正常甲功組、亞臨床甲狀腺功能亢進組及甲狀腺功能亢進組。(2)從上述初選的689例新診斷無癥狀CHD中，篩選出甲狀腺功能正常者540例，根據醫(yī)學知識構建通徑模型，采用通徑模型分析方法，分析各變量對血脂的作用，尤其是TSH對各血脂指標的總效應、直接效

7、應及間接效應。(3)從上述689例新診斷無癥狀CHD患者中，排除吸煙者，以521例不吸煙的新診斷無癥狀CHD為研究對象，進行甲狀腺功能狀態(tài)分組后，分析甲狀腺功能減低及SCH組與甲功正常組在臨床特點上的差異。對其中406例不吸煙的甲功正常CHD患者分別按照TSH在正常范圍內不同水平及血脂譜進一步分別分組，探討TSH在正常參考值范圍內變化與血脂指標的相關性及不同TSH組段患者發(fā)生血脂異常的危險度，并初步探討正常范圍內TSH與BP之間的關系。

8、
　　 2、分析指標:根據病歷記錄，選取患者空腹至少8小時后靜脈血中TSH、FT3、FT4、抗甲狀腺球蛋白抗體(Anti-TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Anti-TP0Ab)、FBG、UA、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為生化檢測指標，根據TC與HDL-C的差值計算非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)。以臺式汞柱式血壓計測定收縮壓(SBP)與舒張

9、壓(DBP)，進行靜息及運動負荷后心電圖(ECG)檢查，采集吸煙史、飲酒史、既往高血壓病史及糖尿病病史。
　　 3、統計分析:對所有變量進行正態(tài)分布檢驗，其中不服從正態(tài)分布的指標進行l(wèi)og轉換。對所有入選的新診斷無癥狀CHD患者進行基本資料描述性統計分析，各組間血脂譜、FBG、UA等比較采用單因素方差分析。應用多元線性回歸，采用逐步法，分析各變量與經log轉換的血脂指標之間的相關性，計算各變量對血脂的回歸系數。根據簡單線性回歸、

10、多元線性回歸分析結果，結合專業(yè)知識，以性別、年齡、TSH、FT3、FT4、FBG、UA、糖尿病史及高血壓史作為外來變量，分別以Log轉化的TC、TG、LDL-C及HDL-C為內生變量，構建通徑模型，采用通徑模型分析判斷各變量對血脂的效應并將TSH對血脂的效應進行分解。在406例不吸煙的甲功正常新診斷無癥狀CHD患者中，按照TSH水平分組后，應用通用線性模型(GLM)，分析上述變量對血脂的影響。將血脂按正常及異常分組轉化為二分類變量后，采

11、用后退法進行Logistic回歸分析，計算各變量對血脂異常的優(yōu)勢比((O)R)，代表變量對血脂異常的危險度。多元線性回歸模型及后退法Logistic回歸模型中以p=0.05為進入模型的標準，p=0.10為剔除模型標準進行回歸分析。在GLM及組間比較時以p≤0.05為有統計學意義標準。
　　 結果:
　　 1、689例新診斷無癥狀CHD患者甲狀腺功能狀態(tài)及一般資料分析
　　 (1)在689例新診斷無癥狀CHD中，甲

12、功正常者占78.4％，包括亞臨床甲狀腺功能異常在內的所有甲狀腺功能異常僅占21.6％。亞臨床甲狀腺功能亢進占1.5％，SCH占8.6％。總體而言，在新診斷的無癥狀的CHD患者中，甲狀腺功能減低比例高于甲狀腺功能亢進者(14％vs.7.7％)。
　　 (2)一般資料及血脂比較:甲狀腺功能減低54例(男性10例)，年齡66.92±10.50歲，TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位數分別為5.83、1.57、1.31及3.35mm

13、ol/L;SCH組59例(男性20例)，年齡64.22±10.57歲，TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位數分別為5.34、1.41、1.34及2.95mmol/L;甲狀腺功能亢進43例(男性18例)，年齡67.98±11.22歲，TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位數分別為4.87、1.37、1.12及3.00mmol/L;亞臨床甲狀腺功能亢進10例(男性3例)，年齡71.60±8.18歲，TC、TG、HDL-C及LDL-C的

14、中位數分別為4.94、1.10、1.19及2.78mmol/L;甲狀腺功能正常組540例(男性257例)，年齡64.85±10.81歲，TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位數分別為5.04、1.37、1.26及2.99mmol/L。在與甲狀腺功能正常組的對比中，各血脂指標中僅TC在甲狀腺功能減低組顯著升高(p＜0.01)，其他血脂指標在甲狀腺功能減低組與正常組之間無顯著性差異。同時，其他甲狀腺功能異常組與甲功正常組之間各血脂指標亦無

15、顯著差異。
　　 2、689例新診斷無癥狀CHD患者及540例甲狀腺功能正?；颊逿SH與各血脂指標之間的簡單相關分析
　　 (1)在所有CHD患者中，TSH與LogTC及LogHDL-C呈正相關(r分別為0.206及0.092，p＜0.01及＜0.05)。TSH與LogTG及LogLDL-C之間無簡單相關關系。
　　 (2)在540例甲狀腺功能正常的CHD患者中，TSH與LogTC呈正相關(r=0.202，p＜0

16、.01);同時，TSH與LogTG呈正相關(r=0.096，p＜0.05)。TSH與LogHDL-C及LogLDL-C之間無簡單相關關系。
　　 3、540例甲功正常的新診斷無癥狀CHD患者中TSH對血脂譜影響的逐步多元線性回歸分析
　　 (1)TSH水平與LogTC呈線性正相關，TSH的回歸系數為0.019，標準化回歸系數為0.191(p＜0.001)。
　　 (2)TSH水平與LogTG呈線性正相關，TSH的

17、回歸系數為0.029，標準化回歸系數為0.113(p=0.012)。
　　 (3)對LogLDL及LogHDL的回歸分析中，TSH均未能進入回歸方程。
　　 4、540例甲功正常的新診斷無癥狀CHD患者TSH對血脂影響的通徑模型分析
　　 (1)通徑系數:根據以往的資料和專業(yè)知識，確定各變量在因果系統中的位置與關系，利用逐步多元線性回歸構建了540例甲功正常的新診斷無癥狀CHD患者的血脂影響因素通徑分析模型，各方

18、程的擬合優(yōu)度均＞0.97。TSH對LogTC及LogTG的影響有統計學意義，其通徑系數分別為0.2028及0.1138(t統計量分別為4.5037及2.5028)。TSH水平對LogHDL-C及LogLDL-C的影響均無有統計學意義。
　　 (2)總效應、直接效應及間接效應分析:TSH對LogTC的總效應為0.19358，對LogTG的總效應為0.10952。TSH對各血脂指標的總效應從大到小依次為LogTC、LogTG、Log

19、LDL-C及LogHDL-C，效應值分別為0.19358、0.10952、0.0808及-0.0391。其中對LogTC、LogTG、LogLDL-C為正效應，而對LogHDL-C為負效應。分解后的效應顯示，TSH對LogTC、LogTG、LogLDL-C及LogHDL-C的直接效應分別為0.2028、0.1138、0.0896及-0.0446，而對LogTC、LogTG及LogLDL-C間接效應均為負效應，對LogHDL-C的間接效應

20、為正效應。
　　 5、521例不吸煙的新診斷無癥狀CHD患者甲狀腺功能狀態(tài)分布及一般資料比較
　　 (1)甲功正常者406例(77.9％)，包括亞臨床甲狀腺功能異常在內的所有甲狀腺功能異常僅占22.1％。亞臨床甲狀腺功能亢進占1.2％，SCH占8.3％。在所有不吸煙的CHD患者中，甲狀腺功能減低比例高于甲狀腺功能亢進比例(14.4％vs.7.7％)。
　　 (2)甲狀腺功能減低組、SCH組與正常甲功組一般臨床資料

21、的比較:在血脂譜中，僅TC在甲狀腺功能減低組顯著高于甲功正常組(5.46vs.5.05mmol/L，p＜0.05)，SCH組的TC水平同樣高于甲功正常組(5.36vs.5.05mmol/L)，但差異無統計學意義。其他血脂指標在三組間無顯著差異，BP在SCH組與甲功正常組間亦無差異。
　　 6、406例不吸煙的甲功正常新診斷無癥狀CHD患者后退法逐步多元回歸分析TSH對血脂譜的影響
　　 血清TSH水平在正常范圍內與Log

22、TC、LogTG及Lognon-HDL-C存在線性正相關關系(p＜0.05)，其回歸系數分別為0.017、0.027及0.026。
　　 7、406例不吸煙的甲功正常煙新診斷無癥狀CHD患者血壓與TSH的關系
　　 回歸分析顯示TSH對經log轉換的SBP及DBP無顯著影響，僅高血壓史進入回歸方程。在對LogSBP的回歸分析中，高血壓史的標準化回歸系數為0.480(p＜0.001);對LogDBP的回歸分析中，高血壓史的

23、標準化回歸系數為0.322(p＜0.001)。
　　 8、406例不吸煙的甲功正常新診斷無癥狀CHD患者按TSH分組后各組一般資料及血脂、BP指標的比較
　　 (1)按照TSH水平分組后，G1(TSH0.3-0.99mlU/L)、G2(TSH1.0-1.89mlU/L)、G3(TSH1.9-2.49mlU/L)、G4組(TSH2.5-4.8mlU/L)各有患者79例(男性40例)、135例(男性69例)、78例(男性41

24、例)及114例(男性37例)，年齡分別為67.04±10.63、64.59±10.15、63.56±11.32及63.20±10.72歲。臨床資料的比較中僅FBG在G3及G4組較G1明顯降低(5.53±1.38vs.6.26±2.32，p＜0.05;5.49±1.22vs.6.26±2.32,p＜0.01)。
　　 (2)以G1組為對照，比較G2、G3及G4組經log轉化的各血脂指標與之是否存在顯著性差異，結果顯示LogTC在G

25、2、G3及G4分別為0.70±0.09、0.70±0.08及0.71±0.09mmol/L，均較G1(0.66±0.10mmol/L)顯著升高(p＜0.01、＜0.05及＜0.01);Lognon-HDL-C在G2、G3及G4分別為0.57±0.10、0.56±0.13及0.58±0.13mmol/L，亦較G1(0.51±0.17mmol/L)顯著升高(p＜0.01、＜0.05及＜0.01)。LogTG在G2、G3及G4分別為0.17±

26、0.22、0.18±0.24及0.19±0.24mmol/L，同樣較G1(0.09±0.26mmol/L)顯著升高(p＜0.05、＜0.05及＜0.01)。LogLDL-C僅在G2組與G1差異有顯著性(0.48±0.11vs.0.44±0.10，p＜0.05)。LogHDL-C在G2、G3及G4組均與G1無顯著性差異。
　　 (3)無論SBP還是DBP，在甲功正常不吸煙患者按照TSH水平分組后各組間均無顯著差異。
　　

27、9、406例不吸煙的甲功正常新診斷無癥狀CHD患者按TSH分組后各組血脂異常發(fā)生率的組間比較
　　 所有甲功正常的患者中高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、LDL-C異常及HDL-C異常的發(fā)生率分別為14.3％、33.5％、9.1％及5.7％。按照TSH水平在正常范圍內的不同水平分四組后，高膽固醇血癥的發(fā)生率在G2、G3及G4組分別為15.6％、12.8％及21.1％，較G1組(3.8％)均顯著增高(p分別＜0.01、＜0.05及＜0

28、.01)。高甘油三酯血癥在G2、G3及G4組發(fā)生率分別為34.8％、42.3％及36.8％，較G1組發(fā)生率(17.9％)均顯著增高(p分別＜0.05、＜0.01及＜0.01)。LDL-C異常發(fā)生率在G2及G3分別為11.3％及14.1％,較G1組(2.5％)顯著升高(p分別＜0.05、＜0.01)，在G4組LDL-C異常的發(fā)生率為7.9％，與G1相比無顯著差異。而HDL-C降低在G1至G4組的發(fā)生率分別為6.3％、6.0％、5.1％及5

29、.3％,組間比較均無顯著性差異。
　　 10、406例不吸煙的甲功正常新診斷無癥狀CHD患者按血脂水平分組后各組TSH水平的組間比較
　　 血清TSH水平在高膽固醇血癥組及TC正常組之間存在顯著性差異，前組中的TSH中位數顯著高于后組(2.12vs.1.76mmol/L，p＜0.01)，同時TSH中位數在高甘油三酯血癥組也顯著高于正常TG組(2.03vs.1.73mmol/L，p＜0.05)。TSH水平在LDL-C正常及

30、異常組以及HDL-C正常及異常組之間均無顯著性差異。
　　 11、406例不吸煙的甲功正常新診斷無癥狀CHD患者發(fā)生血脂異常的危險度與TSH的關系
　　 血清TSH水平對本組患者高膽固醇血癥發(fā)生的危險度為1.640(p＜0.05)，對高甘油三酯血癥發(fā)生的危險度為1.349(p＜0.05)。TSH對高LDL-C血癥及低HDL-C血癥的發(fā)生均無顯著影響。
　　 結論:
　　 1、本研究通過對新診斷無癥狀CHD

31、患者的臨床研究，揭示了甲狀腺激素的上游促激素——TSH可作為參與脂代謝調控的激素之一，在正常高水平時對血脂譜產生不利影響。從而對血脂代謝異常及冠心病預防及診治中，調脂治療的措施及目標達成具有重要的臨床應用價值。
　　 2、本研究創(chuàng)造性地將通徑模型分析與相關回歸分析方法相結合應用于影響CHD患者血脂指標的各變量研究中，不僅證實了TSH水平與血脂譜之間的相關關系，而且從效應分解的角度，將TSH對血脂的影響按作用方向及程度進行分解，發(fā)